190548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [imidazolidin-indolin és -azaindolin]-trion-származékok előállítására
1 190 548 2 taJm azó etanolban oldunk, majd 10 mg 10%-os palládium szén-katalizátort adunk hozzá és hidrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük A kapott elegyből a katalizátort'szűréssel eltávolítjuk, amelyet aztán etanoDal mosunk, és az egyesített mosófolyadékokat és szürletet vákuumban bepároljuk, így a nyerstennék marad vissza. Az utóbbi anyagot (doroformból átkristályosítva 56 mg (68'.-> ) tiszta ,5 -klór-7 -amino-spiro-[imidazolidin-4,-3 -indolin|-2,2 ,5-triont kapunk hidrokloridsó formájában. A tiszta terméket nagyfelbontású tömegspekiroszkópiás (m/e 266,0125, elméleti 266,-0177) és NMR-spektrum adatokkal jellemeztük. 2. példa 1.0 g 50%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót 50 ml dim etil-formamiddal fedünk, majd 2,16 g 5,7-diklór-indolin-2,3-diont (5,7-diklór-izatint) adunk hozzá lassan, kis részletekben. Ezután 1,64 g 3 piridil-metil-kloridot adunk a fenti elegyhez és 1 óra hosszat 90°C-on melegítjük. A melegítés befejezése után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves réteget vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk Az utóbbi vizes oldatot azután etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves réteget elválasztjuk, vákuumban bepároljuk, így egy nyers termék marad vissza. Az utóbbi anyag dietdl-éter és etil-acetát elcgyéból végzett átkristályosításakor 1,7 g (55%) tiszta 1 -(3 -piridil-m etil)-5,7-diklór-indolin-2 ß -diont kapunk. 1,53 g l-(3-piridil-metil)5,7-diklór-indolin-2,3- -dioT-, 390 mg kálium-cianid és 1,86 g porított ammónium-karbonát elegyét 40 ml 50%-os vizes metanollal 1,5 óra hosszat olajfürdőben 80°C-on tartjuk, Ezután a reakcióelegyet jeges fürdőben hűtjük, a reakciót tömény sósav hozzáadásával befagyasztjuk és az elegyet vízzel hígítjuk. A vizes oldatot ctil-acetáttal extraháljuk, a kapott szerves extraktumokat egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, így tiszta oldatot kapunk. A szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson desztiílációval eltávolítjuk. Az így kapott maradékot 30 g kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetátot használva eluálószerként. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, így tiszta szilárd terméket kapunk. Az utóbbi anyagot etanol és hexán elegyéből átkristályosítva ;750 mg, 274°C- orj bomlás közben olvadó tiszta 1 -(3-piridil-metil)-5 ,7-diklór spiro-[imidazolidin4,3 -indolin]-2,2 -5- -triont különítünk el. A tiszta terméket a továbbiakban tomegspektroszkópiásan és NMR-spektrum ada tokkal jellemeztük. 3. példa 1.1 ml oxalil-klorid 40 ml metilén-kloriddrd készült, kevert oldatához 0°Con a C) példa termékeként kapott 3-f(p-fluor-fenil)-amino-metil]-jriridin 30 ml metflén-kloriddal készült tiszta oldatát csepegtetjük. Szobahőmérsékleten (körülbelül 20°C) végzett 5 perces keverés után 2,7 g vízmentes alumínium-kloridot adunk az elegyhez egy részletben, élénk mozgatás közben. A kapott reakcióelegyet azután 15 percig visszafolyatással forraljuk, majd jeges vízbe öntjük az alumínium klorid elbontására, nátrium hidrogén karbonáttal semlegesítjük és etil >\itattal extraliáljuk. A szerves extraktumot viz mentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot ctil-acetátból kristályosítjuk, így 1,25 g (50%) tiszta 1 -(3-piridil-meti]>5-fluor-indoíin-2,3-dlont kapunk. 1,024 g l-(3-piridil-metil)-5-fluor mdolin-23-dion, 390 mg kálium-cianid és 1,86 g porított ammóniumkarbonát elegyét 40 ml 50%-os vizes metanollal olajfürdőben 20 percig 80°C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet jeges fürdőben hűtjük, jégecettcl savanyítjuk és vízzel hígítjuk. A kapott vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk, a kapott extraktumokat egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, így tiszta oldat keletkezik. A szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson desztiílációval eltávolítjuk, a maradékot e(il-ace tatból kristályosítva 700 mg (43%) tjszta 1 -(3-piridjl-metil)-5 -fluor-spiro-[imídazolidin-4,3 -indoUn]-2,2 ,5-triont kapunk. Metanolból, aktív szén jelenlétében végzett átkristályosítás 202°C-on bomlás közben olvadó analitikallag tiszta mintát eredményez. A tiszta terméket tomegspektroszkópiásan és NMR adatokkal jellemeztük. 4. példa 2,0256 g (0,01 mol) 2,4-dinitro-klór-benzol és 2,384 g (0,014 mol) nátrium-etil-hidantoin-5-karboxflát (az A) példa termékének) 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten (körülbelül 20°C) körülbelül 0,5-1,0 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután 50 ml vízzel hígítjuk és két alkalommal 25-25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyes szerves extraktumokat egyesítjük, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így a kívánt termékként tiszta etil-5-(2,4-djnitro -fenil)-hidantoin-5-karboxilátot kapunk. 0,3142 g (0,001 mol) fenti közbenső terméket 50 ml 50%-os vizes etanolban oldunk, majd rövid ideig forraljuk az oldatot és keverés közben 0,3351 g (0,006 mol) vasport és 1 csepp tömény sósavat adunk hozzá. A kapott elegyet 0,5-1,0 óra hosszat keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és az oldószert a semlegesített oldatról lepároljuk. Ily módon végül tiszta 6 amino-spiro-[imidazolidin-4,3 -indolin]-2.2 ,5-triont kapunk (olvadáspont: > 275°C). Ha a reakciót 2,63 g tiszta etil-5-(2,4-dlnitro-fenil)-hidantoin-5-karboxi]át kiindulási anyaggal és 3 órás mechanikus keverést alkalmazva megismételjük, a kívánt végtermék hozama 1,5 g (77%). 5. példa 639,2 mg (0,00403 mól) 3-nitro-4-klór piridint (a B) példa termékének) és 1,0288 g (0,0053 mol) nátrium-ctil-hidantoin-5-karboxilát (az A) példa termékének) 10 ml dimetfl-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten (körülbelül 20°C) egy éjszakán át (körülbelül 16 óra hosszat) mechanikusan keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, és a nyers maradékot nagyvákuumban szárítjuk és metflén-kloiidból átkristályosítjuk. így 525 mg 203,5-204,5 °C-on olvadó etil-5-(3-nitro-4-piridil)-hidantoin-5- -karboxilátot k." nk. Ha a reaKjot kiindulási anyagként 235 g 3-nltro-4-kser piridint és alkilezőszerként 3,74 g nátrium-etil-hidcntoin:5-karboxilátot használva megismételjük, 3,83 g (88,3%) tiszta terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
