190548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [imidazolidin-indolin és -azaindolin]-trion-származékok előállítására
5 majd hagyományos módon végzett reduktív gyűrűzárással állíthatjuk elő. Ezt az utolsó lépést általában vasporral, sav, így sósav, ecetsav jelenlétében, általában vizes-alkoholos közegben, szobahőmérsékleten vagy kissé emelt hőmérsékleten (például körülbelül 20 és 100°C közötti hőmérsékleten) végezzük. Azokat a találmány szerint^, (II) általános képletű vegyieteket, amelyekben R jelentése hidrogénatom és R jelentése a fentebb megadott, legkönnyebben szintén az ennek megfelelő c) eljárással állíthatjuk elő, ennek során a 2,4-dinitro-klór-benzolt az első reakciólépésben a megfelelő halogén-nitro-helyettesített piridin-vegyük-ttel helyettesíthetjük. Ily módon 3-iutro-4klór-pirjdínne] spiro-[imidazolidin-4,3-(6- -azaindolin)]-2,2 5-trioiit kapunk végtermékként. Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben X és Y mindegyike halogénatom (mint ahogy korábban meghatároztuk), és Z hidrogénatom, más módon (és előnyösen) a megfelelő helyettesítetlen •■egy ideiek bői állíthatók elő, amelyekben X és Y egyike hidrogénatom, a szintetikus szerves kémiából a szakember által jól ismert közvetlen halogénezéssel. Emellett a monohalogén-származékokat (például amelyekben X halogénatom és Y és Z mindegyike hidrogénatom) a d) eljárással a megfelelő olyan vegyületekké alakíthatjuk, amelyekben Y aminocsoport, a szakember által jól ismert hagyományos eljárásokkal (például nitrálással és azt követő redukcióval). Ez utóbbi esetben a redukciót katalitikus hidrogénező; sei, például platina-, palládiumvagy nikkel-katalizátor és hidrogéngáz alkalmazásával, vagy nátriumamalgámmal és hasonlókkal végezzük. A kiindulási ketonok (azaz a (III) és (IV) általános kcpletű gyűrűs karbonil-vegyületek), amelyek a találmány szerinti a) eljárásban az (I)-(1I) általános képletű kívánt végtennékck előállításához szükségesek, legtöbbje ismert és a kereskedelemben könnyen hozzáférhető, mint például az Izatin (2,3- -indoíindicn), 5-fluor-izatin, 5-klór-izatin és az 5,7-oiklór-izatin stb. vagy mindennapos vegyszerekből a szerves szintézis hagyományos módszereit alkalmazva a szakember számára könnyen előállítható!-:. Például az l-aralkil-5-halogén-izationokat az 3 fluor- vagy 5-klór-izatinnak megfelelő aralkjl-halogeniddel (például 3-klórmetU-piridinnel) bázis, így például nátrium-hidrid vagy kálium-karbonát jelenlétében végzett alkilezésével állíthatjuk elő. Minthogy a találmány szerinti spiro-imidazolidjn-dion-vegyületek mindegyikének van aszimmetriás centruma, d- és 1-optikailag aktív formában, valamint racém dl-elegy formájában léteznek. A találmány ezeknek a formáknak az előállítására is kiterjed. Például egy optikailag aktív Izomer a racém elegyböl a szakember számára jól ismert standard technika alkalmazásával, például egy spiro-imidazolidin-dion optikailag aktív savval vagy bázissal képezett sójának frakcionált kristályosításával állíthatók elő. Más esetben optikailag aktív izomereket akkor kapunk, ha a reakciósorban kiindulási anyagként a megfelelő enantiomereket használjuk. A találmány szerinti spiroImidazolidin-dión-bázisok gyógyászatiig elfogadható sóját úgy állítják elő, hegy a fentebb említett szerves bázisokat egyszerűen különböző ásványi vagy szerves savval kezeljük, amelyek gyógyászatilag elfogadható anionu nem-töxikus savaddiciós sókat képeznek, ilyenek 2 a hldroklorid-, hidrobromid-, hidrojodid-, szulfátvagy hidrogén-szulfát-, foszfát- vagy savanyú foszfát-, acetát-, laktát-, maleát-, fumarát-, eitrát- vagy savanyú eitrát-, tartarát- vagy hidrogén-tartarát-, szukcinát-, glükonát-, szacharát-, metánszulfonát-, etánszulfonát-, benzolszulfonát- és p-toluolszulfonát-sók. A sóképzést például úgy végezhetjük, hogy a megfelelő sav lényegében ekvirnoláris mennyiségét vizes oldószeres közegben, vagy alkalmas szerves oldószerben, így metanolban, vagy etanolban alkalmazzuk. Az oldószer gondos lepárlása után a szilárd sót könnyen megkapjuk. Elvileg a gyógyászatilag elfogadható bázisos sók is előállíthatok a reagensként használt bázisok azok, amelyek a leírt savas spiro-imidazolklin-dionvegyületekkel nem-toxikus báz.isos sókat képeznek. Ezek a sók könnyen előállíthatok oly módon, hogy a fentebb említett savas spiro-imidazilidin-dion-vegyületeket a kívánt gyógyászatilag elfogadható kation vizes oldatával reagáltatjuk, majd a kapott oldatot — előnyösen csökkentett nyomáson — bepároljuk Más úton is megkaphatjuk ezeket a sókat, mégpedig úgy, hogy a savas vegyület kevés-szénatomos alkohollal készült oldatát a kívánt alkálifém-alkoxiddal összekeveijük, és a kapott oldatot az előbb említett módon szárazra pároljuk. Mindegyik esetben előnyösen a reagensek sztöehiometrikus mennyiségét alkalmazzuk a reakció teljessé tétele és a kívánt végtermék maximális hozama érdekében. Mint korábban jeleztük, a találmány szerinti spiro-imidazolidin-dion-vegyületek jói alkalmazhatók krónikus diabeteszes szövődmények kezelésére aldóz-reduktáz h hjbitirokként, mivel a diabeteszes egyénekben a lencse szorbittartalmát statisztikusan szignifikáns mértékben csökkenteni képesek. Például az 1 -(3-piridil-i,netií)-5’,7 -diklór-spiro[in<ldazolidin4,3 -indoliti] 2,2 -trión egy jellemző és előnyös találmány szerinti szer, amelyről azt találtuk, hogy 0,5 mg/kg és 20 mg/kg között változó dózisban orálisan alkalmazva szignifikánsan nagymértékben gátolja a diabeteszes patkányokban a szorbítképződést. A találmány szerinti vegyilletek orálisan vagy parenteráljsan adagolhatok. Általában ezeket a vegyületeket napi 0,10 mg és 10 mg/testsúly-kg között változó dózisban adjuk be, noha változtatások szükségszerűen előfordulnak a kezelendő beteg súlyától és állapotától, valamint az adagolási módtól függően. A találmány szedni; spiro-imidazolidin-dion-vegyületek diabeteszes beteg kezelésére való alkalmazásával kapcsolatban megjegyezzük, hogy ezek a vegyülefek önállóan vagy gyógyászatilag elfogadható hordozókkal kombinálva bármely fentebb említett módon adagolhatók, és az adagolás történhet egyszeresvagy többszörös dózisokban. A találmány szerinti vegyületek közelebbről a különböző d'zisfomiák egész sora alakjában adhatók be, azaz kombináihatók különböző gyógyászatilag elfogadható iners hordozókkal tablettáié, kapszulák, pasztillák, pirulák, kemény cukrok, porok, permetek, vizes szuszpenziók, injektálható oldatok, elixirek, szirupok és hasonlók formájában. Az ilyen hordozók lehetnek szilárd hígítók vagy töltőanyagok, steril vizes közeg és különböző nem“oxlkus szerves oldószerek. Általában a találmány szerinti vegyületek az ilyen dezis formákban a teljes készítményre számítva körülbelül 0,5 súly% és 90 súly% közötti mennyiségben vannak jelen. 190 548 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C
