190548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [imidazolidin-indolin és -azaindolin]-trion-származékok előállítására
1 190 548 2 A találmány olyan új spirofimidazoljdin-indolln és -azaindolinjtrion származékok előállítására vonatkozik, amelyek az orvosi kémia és kemoterápia területén dolgozók számára érdekesek. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás egy sor új spiro[imidazolidin-lndolin és azaindolinjtrion vegyidet előállítására, amelyek diabétesz mellituszból származó bizonyos krónikus komplikációk (például diabeteszes szürkehályog. rccehárty-betcgség és neurózis) kezelésére alkalmasak. Az új és jobb orális antidiabetikus szerek előállítására irányuló kísérletek legnagyobb részben a vércukorszint csökkentését próbálták megoldani. Azonban keveset tudunk arról, hogy a szerves vegyületek bizonyos diabeteszes szövődmények, így a diabeteszes szürkehályog, neurózis és recehártya-betegség megelőzése és megszüntetése szempontjából milyen hatással vannak. Mindemellett K. Sestanj és munkatársai a 3 821 383 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban arról számolnak be, hogy bizonyos aldóz-reduktáz inhibitorok, mint például az 1,3-dioxo-lH-bcnz[d,e]-ízokinolin-2(3H)-ecetsav és néhány közeli származéka ilyen célra alkalmazhatók, noha nem ismert, hogy hipoglikémiás hatásúak lennének. Ezek a vegyületek úgy hatnak, hogy gátolják az aldóz-reduktáz enzim működését, amely elsősorban felelős az aldózoknak (mint a glükóznak és gálák - tóznak) a megfelelő poliollá (így szorbittá és galaktittá) való redukciójáért az emberi szervezetben. Ily módon megakadályozzák vagy csökkentik a gálák - tozémiás személyek lencséjében a galaktit, a diabeteszes egyének lencséjében, retinájában, perifériás idegrendszerében és veséjében a szorbit nemkívánt' mértékű feldúsulását. Végeredményben ezek a vegyülelek bizonyos krónikus diabeteszes szövődményeket kontrollálnak, így a szemmel kapcsolatosakat is, mivel a szakirodalomban ismert, hogy a szemlencsében a poliolok jelenléte hályogképződéshez és a lencse áttetszőségének elvesztéséhez vezet. A jelen találmány olyan új spiro-imidazolidin-dion-vegyülctek előállítására vonatkozik, amelyek diabeteszes egyénekben kifejlődő bizonyos krónikus szövődmények kezelésére, aldóz-reduktáz gátlóként használhatók. Közelebbről a találmány szerinti új vegyületek az (I) és (II) általános képletű spiro-hidantojn-származékok és azok gyógyászatiig elfogadható sói. Ezekben a képletekben X jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, Y jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy aminocsöpört, Z jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport, azzal a megkötéssel, hogy Z akkor hidrogénatom, ha X és X legalább egyike hidrogénatomtól eltérő, R jelentése liidrogénatom vagy piridil-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R jelentése csak akkor hidrogénatom, ha X, Y és Z bármelyike aminocsoport, *A-B=D a (II) általános képletben =OH-N=€H- vagy , <'H-CH=N-csoport, R’ jelentése hidrogénatom vagy a fenil-alkil-csoport, amelynek alkilrésze legfeljebb 3-szénatomos és a fenflesoport két fluor- klór- vagy brómatommal „van helyettesítve és R” jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom. Ezen új vegyületek aldóz-reduktáz inhibitorok és így a diabeteszes egyének lencséjében és perifériás idegeiben a szorbitfeJJialmozódás csökkentésére vagy gátlására képesek. A találmány szerinti vegyületek egyik fontos csoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X fluoratom, Y és Z mindegyike hidrogénatom és R piridil-metil-csoport, A találmány szerinti vegyületek másik fontos csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek alkotják, amelyekben X és Y mindegyike klóratom, Z hidrogénatom és R piridil-inetil-csoport. A találmány szerinti vegyületek további fontos csoportjába tartoznak azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben az =A-B=D'jelentése =CH-N^CH-csoport és R hidrogénatom. R előnyösen hidrogénatomot vagy kétszeresen helyettesített fenil-alkil-csoportot, amelyben az alkiksoport legfeljebb három-szénatomos (például 3,4-diklór-benzil-csoportot) jelent. Különös fontossággal bírnak az olyan jellegzetes és előnyös találmány szerinti (vegyületek, mint a 6 - -amino-spiro-fimidazolidin-4,3 -indolin j-2,2 ,5-trion,, 5 -klór-7 -amino-spirojimidazoljdin-4,3 -indolinj-2,2 - -5-trion, 1 -(3-piridil-metil)-5 -íluor-spiro-fimidazoljdin-4,3 -indolin]-2,2’6-trion, ,1 ’(3-piridil- metil)-5 ,7 - -diklór-spiro-[imidazolidin,-4,3 -indolin]-2,2 ,5,trión és a spiro-[imidazolin-4,3 -(6 azaindolin)j2,2 ,5-trion. Ezek a speciális vegyületek igen erőteljes aldóz-reduktáz inhibitorok. A találmány szerinti új vegyületek (nevezetesen az (I) és (II) általános képletű vegyületek) a) eljárás szerinti előállítása úgy történik, hogy egy megfelelően helyettesített (III) vagy (IV) általános képletű gyűrűs karbonil-vegyületet - ezekben a képietekben =A-B=D-, X, Y, Z, R, R és R jelentése a fenti (a megkötésekkel) - egy alkálifém-cianiddal (például nátrium- vagy kálium-cianiddal) és ammónium-karbonáttal kondenzálunk, így a kívánt, az előbbiekben megadott szerkezetű spiro-imidazolidin-dion-végtc-rméket kapjuk. Ezt a különös reakciót általában a reakció szempontjából közömbös poláros szerves közegben végezzük, amelyben mindkét reakciókomponens és a reagensek kölcsönösen elegyíthetők. Erre a célra előnyös szerves oldószerek a gyűrűs éterek, például a dioxán és tetrahidrofurán, kevés szénatomos alkilén-glikolok, így az etilénglikol és trimetilénglikol, a vízzel elegyíthető kevés szénatomos alkanolok, például a metanol, etanol és izopropanol, valamint az N,N-di(kevés szénatomos)alkil-(kevés szénatomos) -alkanoilamidok, így az N.N-dimetil-formamid, N,N-dietil-formamid és N,N-dimetjl-acetamid stb. A reakciót általában 50 és 150°C közötti hőmérsékleten, 2 óra és 4 nap között változó ideig végezzük. Bár az alkalmazott reakciókomponensek és reagensek menynyisége bizonyos mértékben változhat, a maximális hozam eléréséhez az alkálifém-cianid-reagenst előnyösen a gyűrűs kiindulási karbonü-vegyülethez képest legalább csekély moláris feleslegben alkalmazzuk. Ily módon például az l-(3-piridil-metil)-5-fIuor-indolin-2,3 -diont 1 ’-(3 -piridil-metil)-5 -fluor spiro-[imidazolldin-4,3 -indolinj-2,2 ,5-trionná, és a2; 1 -(3-piridfil-metil)-5,7-diklór-indolin 2,3-diont ,1 -(3-piridil-me(il)-5 ,7 -diklór-spiro-[imidazolidin-4,3 -indolinj-2,2 ,5-trionná alakíthatjuk. Azokat a találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R, X és Y egyaránt hidrogénatom és Z aminocsoportot jelent, legkönnyebben a b) eljárással: a nátrium-etil-hidantoin-5-karboxílátnak 2,4-dinitro-klór-benzollal való alkilezésévei, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
