190546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(3-trifluor-metil-fenil)-N'-propargil-piperazin előállítására
1 A reakció befejeződé« útin a reakcióoldatot a számított mennyiségű nátrium-karbonát-oldat hozzáadásával extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomásén bepároljuk. Az így kapott olajos bázist tovább reagáltatjuk. (Erős szennyeződés esetén ajánlatos a terméket dihidroklorid ^lakjábap átkristályosítani). 3.3. N-Propargil-N -(3-trifluor-metH-fenil)-piperazinhidroklorid (Az előző művelet szerint előállított N-propargil-N-(3-trifiuor-metil-fenil)-etilén-diamin és 20,2 g (0,2 mól) trietil-amin keverékét 500 ml abszolút toluolban 100°C-ra melegítjük, miközben 18,8 g (0,1 mól) dibróm-etánt csepegtetünk az elegyhez. A reakcióelegyet addig melegítjük, amíg a kromatográfiás ellenőrzés szerint a reakció végbemegy. A reakció befejeződése után a reakcióoldatot a számított mennyiségű nátrium-karbonát hozzáadásával extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó bázist a szokásos módon, sztöchiometrikus mennyiségű sósavval hidrokloriddá alakítjuk. Acetonitrilből kristályosítva fehér kristályokat kapunk, a tennék olvadáspontja bomlás közben 218-219°C. Kitermelés: 14,4 g (47%) a N-(2-hidroxi-etil)-3-(trifluor-metil)-anil!nra vonatkoztatva. 4. péld^ N-(3-Trifluor-metil-fenil)-N -propargil-piperazin-hidroklorid (a d) eljárással) 4.1. N-(3-Trifluor-metil-fenil)-piperazin-hidrokÍorid 71,4 g (0,4 mól) bisz(2-klór-etil)-amin-hidrokloridot és 64,4 g (0,4 mól) 3-tifluor-metil-anilint 500 ml n-butanolban szuszpendálunk és a szuszpenziót visszafolyatással melegítjük. A reakció során fellépő savas hatást nátrium-hidrogén-karbonáttal pufferoljuk. Az eközben képződő vizet azeotrop eltávolítjuk. Ezt az eljárást még kétszer megismételjük, mindkét esetben 24 óra múlva, 12,9 g (0,08 mól) 3-trifluor-metil-anilin hozzáadásával. A reakció befejeződése után a szuszpenziót 10 C- ra lehűtjük, és a kristályokat kiszűrjük. A n-butanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kiszűrt kristályokat és a desztillációs maradékot vízben feloldjuk és éterrel többször extraháljuk. A vizes fázist nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és éterrel alaposan extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó bázist a szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk. Etanolból kristályosítva fehér kristályokat kapunk. A termék olvadáspontja bomlás közben 236—237°C. A kitenpelés 65,2 g (61,1%). 4.2 N-(3-Trifluor-metil-fenil)-N -propargil-piperazin-hidrokiorid 3,2 g (0,012 mól) N-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazin-hidrokloridot, 0,9 g (0,012 mól) propargil-kloridot és 2,5 g (0,024 mól) nátrium-karbonátot 50 ml abszolút acetonitrilben keverés közben 60°C- ra felmelegítúnk. A reakcióelegyhez 15 óra alatt további 0,34 g (0,0046 mól) propargil-kloridot és 0,5 g (0,0046 mól) nátrium-karbonátot adagolunk. A szervetlen sókat kiszűrjük, és a reakcióoldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A desztillációs maradékot toluolban feloldjuk, és a terméket a számított mennyiségű hígított sósavval extraháljuk. 2 A vizes fázist nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, és a bázist éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és a bázist a szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk. Acetonitrilből kristályosítva fehér kristályokat kapunk. A termék olvadáspontja bomlás közben 218-219°C. A kitermelés 2,7 g (73,8%). A vegyületek szerkezetét az elemanalízis és a spektrum igazolta. 5. péld^ N-(3-Trifluor-metil-fenil)-N -propargil-piperazm-hidroklorid (az e) eljárással) 5.1 3 (Trifluor-metU-fenil)-imino-diecetsav A 3-(trifluor-metil-fenil)-imino-diecetsavat 3-(trifluor-metil)-anilinből állítjuk elő. A. Reissert [Bér. dtsch chem. Ges. 57, 993 (1924)], illetve N. B. Tien [J. Org. Chem. 23. 186 (1958)] eljáráshoz hasonlóan. 5.2 1 Propargil-4-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazin-2,6- -dion Az 5.1. művelet szerint kapott vegyületet előbb savanhidriddé, majd propargil-aminnal l-propargil-4- -(3-triíluor-metü-fenil)-piperazin-2,6-dionná alakítjuk. 5.3 Redukció a végtermékké Az 5.2. művelet szerint kapott diont boránnal tetrahidrofuránban vagy litium-alumínium-hidriddel éterben, mindkét esetben a visszáfolyatás hőmérsékletén a végtermékké redukáljuk [analóg D. W. Henry: J. Hét. Chem. 3, 503 (1966), illetve G. Cignarella: J. Med. Ch»m. 7. 242 (1964) eljárásához]. A tennék hldrokioridját az 1. példa szerint állítjuk elő, olvadáspontja bomlás közben 218-219°C. Kitermelés 8,3 g (27%) 16,1 g (0,1 mól) 3-(trifluor-metil)-anilinból. » 6. példç N-(3-Trifluor-metil-fenil)-N -propargil-piperazin-hidroídorid (az f) eljárással) 6.1 Propargil-iminodiecetsavanhidrid Először propargil-aminból klór-ecetsawal elkészítjük a pröpargilMmino-diecetsavat, majd ezt anhidriddé alakítjuk. 6.2 4-Propargil-l-(trifluor-metil-feml)-piperazin-2,6- -dion A 6.1. művelet szerint előállított savanhldridet 3- (trifluor-metil)-anilinnel reagáltatva állítjuk elő a cím szerinti diont. 6.3 Redukció a végtermékké A 6.2 művelet szerint előállított diont boránnal tetrahidrofuránban vagy litium-alurhínium-hidriddel szobahőfok és a visszafolyatás hőmérséklete közötti hőmérsékleten redukáljuk. Az eljárást az 5. példa szerint végezzük. A tennék olvadáspontja bomlás közben 218—219°C. Kitermelés 8,9 g (29%) 16,1 g (0,1 mól) 3-(trifluor-metil)-anilinből. 7. péld^ • N-(3 -Trifluor-metil-fenil)-N -propargil-piperazin-hidroklorid (a g) eljárással) A 3.2 művelet szerint előállított N-propargfl-N-(3-trifluor-metil-fenll)-etüén-diamint oxálsav-dietllészterrel kondenzáljuk, így kapjuk az 1-propargil-4- (3-trifluor-metÜ-feníl)-piperazln-2,3-diont. Ezt a ve-190 546 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
