190546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(3-trifluor-metil-fenil)-N'-propargil-piperazin előállítására
1 190 546 2 segítő anyagokkal, így kukoricakeményítövel vagy alginsawal, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, sikosító anyagokkal, így magnézium-sztcaráttal vagy talkummal és/vagy a késleltetett hatás elérésére szolgáló szerekkel, így karboxipolimetilénnel, karboximetilceUulózzal, cellulózacetát-ftaláttal vagy polivinilacetáttal keveijük. A tabletták több rétegből is állhatnak. Drazsékat megfelelő módon előállíthatunk úgy, hogy a tablettákhoz hasonló módon készített magokat bevonjuk a drazsék bevonásához általában használatos szerekkel, például kollidonnal vagy sellakkal, gumiarábikummal, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral. A késleltetett hatás elérése vagy az inkompatibilitás elkerülése céljából a mag is több rétegből állhat. Hasonlóképpen a drazsébevonat is több rétegből állhat a késleltetett hatás elérése céljából, amihez a tablettáknál említett segédanyagok használhatók. A találmány szerint előállított hatóanyagokból, illetve hatóanyagkombinációkból készített kanalas orvosságok tartalmazhatnak még édesítőszert, így szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavító anyagot, például aromát, így vanillint vagy narancskivonatot. A készítmények tartalmazhatnak még szuszpendáló segédanyagokat vagy sűrítőszereket, így nátrium-karboximetilcellulózt, nedvesítőszereket, például alifás alkoholok és etilénoxid kondenzációtemiékeit vagy konzerváló anyagokat, így p-hidroxi-benzoátokat. Az injekcióoldatokat a szokásos módon állítjuk elő, például konzerváló anyagok, így p-hidroxi-benzoátok vagy stabüizá torok, így komplexionok hozzáadásával, és az oldatokat injekciós üvegekbe vagy ampullákba töltjük. A hatóanyagokat, illetve hatóanyagkombinációkat tartalmazó kapszulákat például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat iners hordozókkal, így tejcukorral, vagy szorbittal keverjük, és a keveréket zselatinkapszulákba töltjük. Megfelelő kúpokat előállíthatunk például úgy, hogy a választott hatóanyagokat vagy hatóanyagkombinációkat a szokásos hordozóanyagokkal, így semleges zsiradékokkal vagy políetilénglikollal, illetve ennek származékaival keveijük. A találmány szerint előállított vegyületek más, farmadinamikusan hatékony anyagokkal, így például nyugtatókkal is kombinálhatok. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét azokra korlátoznánk. !. péld^ N (3-Trifluor-metil-fenil)-N -propargil-piperazin-hidroklorid I 97 a 1 e*li ti tét oc »I » 28,6 g (0,1 mól) N,N-bisz(2-klór-etil)-3-(trifluor-metilj-analinhoz n-butanolban lassan 16,5 g (0,3 mól) propargil-amint csepegtetünk. Az elegyet 100°C-ra melegítve a reakciót vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés mellett végrehajtjuk, majd az n-butanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A desztillációs maradékot vízben ekvivalens mennyiségű pátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. Az N-propargil-N -(3-trifiuor-metil-feniI)-piperaz.int éterrel extraháljuk, az extraktumot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bázist a szokásos módon, sztöchiometrikus mennyiségű sósav alkalmazásával hidrokloriddá alakítjuk. Már kis mennyiségű dihidroklorid is befolyásolja az olvadáspontot Acetonitrilből kristályosítva fehér kristályokat kapunk, a termék olvadáspontja bomlás közben 218-219°C. Kitermelés 20,2 g (66%). Hasonló módon elvégezhető a reakció N.N-bisz-(2-metil-szulfoniloxi-etilji-3-{triíluor-metil)-anflinnal Is [Mertes, M. P. és niások: J. Med. Giern. 12, (5), 825-28(1969)]. 2. példg N-(3-Triíluor-metil-fenil)-N -propargil-piperazinhidroklorid (a b) eljárással) 16,1 g (0,1 mól) 3-(trifluor-metil)-aniliri és 21,6 g (0,1 mól) N, N-bisz(2-klór-etil)-N-propargi]-amin-hidroklorid keverékét 150 ml n-butanolban visszafolyatással melegítjük. A reakció során fellépő savas hatást nátrium-hidrogén-karbonáttal pufferoljuk. Az eközben képződő vizet azeotrop eltávolítjuk. A kromatográfiásan ellenőrzött reakció során szükség lehet arra, hogy a 3-ftrifluor-nietil)-anilint feleslegben alkalmazzuk. A reakció befejeződése után a szuszpenziót 10°C- ra lehűtjük, a szilárd terméket kiszűrjük és leszivatjuk. A n-butanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a leszívatott terméket és a desztillációs maradékot vízben feloldjuk és éterrel többször extraháljuk. A vizes fázist ekvivalens mennyiségű nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, és a reakcióterméket éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó bázist a szokásos módon, sztöchiometrikus mennyiségű sósavval hidrokloriddá alakítjuk. Acetonitrilből kristályosítva fehér kristályokat kapunk, a termék olvadáspontja bomlás közben 218—219°C. Kitermelés 18,7 g (61%). 3. példç N-(3-TrifluoT-metil-fenil)-N -propargil-piperazin-hidroklorid (a c) eljárással) 3.1 N-(2-Klór-etil)-3-(trinuor-met)l)-anilin-hidroklorid 20.5 g (0,1 mól) N (2-hidroxi-etil)-3-(trif!uor-metil)-anjlint 100 ml abszolút metilén-dikloridban felveszünk és 0°C-ra lehűtünk. A reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten 14,3 g (0,12 mól) tionil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegy hőmérsékletét keverés közben hagyjuk szobahőfokra emelkedni, majd visszafolyatással addig melegítjük kromatográfiás ellenőrzés mellett, amíg a reakció befejeződik. Az oldószert és a maradék tionil-kloridot eltávolítjuk, és az így kapott nyersterméket tovább reagáltatjuk. 3.2 N-Propargil-N -(3-trifluor-metil-fenil)-etilén-diamin 16.5 g (0,3 mól) propargil-amint 100 ml abszolút metilén-dikloridban feloldunk, és az oldatot az előző művelet szerint előállított N-(2-klór-etil)-3-(trifluor-metil)-ani]in-’u; .okloriddal fokozatosan összekeverjük. A reakciókeveréket kromatográfiás ellenőrzés mellett addig melegítjük, amíg a reakció végbemegy. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
