190546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(3-trifluor-metil-fenil)-N'-propargil-piperazin előállítására
1 190 546 2 A találmány tárwa eljárás az Ç0 képletű új vegyületnek, az N<3-trinuor4nptfl-feníí)-N -propargil-piperazinnak és fiziológiásap elviselhető sóinak, valamint a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az elállítására. Az új vegyületet elő^tfíth átjut úgy, hogy a piperazingyűrűt felépítjük, Üagy a kész N-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazinba a propargil-szubsztituenst bevezetjük, illetve a vegyületet átalakítással állítjuk elő. A találmány szerint az új vegyületet a következő eljárásokkal állítjuk elő: a) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben X anionosan könnyen lehasítható csoport, így halogénatom vagy alkil-, illetve aril-szulfonilox!csoport — szobahőmérséklet és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten a OH) képletű N-propargil-aminnal reagáltatunk, b) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése a fenti — szobahőmérséklet és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten az (V) képletű 3-triíluor-metil-anilinnal reagáltatunk, c) a (VI) képletű vegyületet szobahőmérséklet és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten egy (VII) általános képletű vegyülettel — a képletben X a fenti jelentésű — reagáltatjuk, d) az N-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazín vegyületbe a propargilcsoportot a szokásos propargilezési eljárások egyikével, így egy (Vili) általános képletű vegyülettel — a képletben Y a fenti jelentésű — szobahőmérséklet és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten kezelve, bevezetjük, e) a (IX) képletű diont körülbelül 0°C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten redukáló hidriddel kezeljük, f) a (X) képletű diont körülbelül 0°C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten redukáló hidriddel kezeljük, g) a (XI) képletű diont körülbelül 0°C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten redukáló hidriddel kezeljük. Az említett eljárásokat önmagukban ismert módon végezzük. Reakcióközegként célszerűen a reakciókörülmények között iners oldószert használunk, az a) és b) eljárásokhoz például egy rövidszénláncú alifás alkoholt, így butanolt, a c) eljáráshoz például toluolt. A d) eljáráshoz oldószerként az acetonitril bizonyult alkalmasnak, míg az e), 0 és g) eljárásokhoz főképpen egy éter, így dietil-éter vagy tetrahidrofurán használható. Ha a reakció során sav szabadul fel, akkor a savat megfelelő adalékkal leköthetjük. Ehhez például nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát (a), b), d) eljárás) vagy szerves bázisok, így trietil-amin (főképpen a c) eljárásnál) vehetők figyelembe. Az e), f) és g) eljárásokhoz alkalmas redukálószerek a hidridek, így a litium-alumínium-hidrid vagy valamely bórhidrid. A (U)—(XI) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy a szokásos eljárásokkal könnyen előállíthatók. Ezzel kapcsolatban utalunk a 2 442 158 számú német szövetségi köztársaság-beli szabadalmi leírásban közelebbről ismertetett eljárásokra. A d) eljáráshoz használt N-(3-triíluor-metil-fenil)-piperazin a 28 880 számú ir szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítható elő. Az e)-g) eljárások kiindulási vegyületei az (A), (B), illetve (C) reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Az (I) képletű N-aril-piperazin a szokásos eljárásokkal fiziológiásán elviselhető savaddiciós sóivá alakítható. A találmány szerint előállított vegyület megfelelő sói például a szervetlen savakkal képezett sók, ilyenek például a hidrógén-klorid, hidrogén-bTomid, foszfátvagy szulfátsók, vagy a szerves savakkal képezett sók, ilyenek például a metánszulfonát, maleinát, acetát, oxalát, laktát, tartarát, 8-klór-teofillinát, szalicflát, citrát, ő-naftoát, adipát, 1,1-metilén-bisz-(2-hidroxi-3-naftoát) vagy valamely savas szintetikus gyantából, például egy szulfonált polisztirolgyantából levezethető só. Az (I) képletű vegyület, illetve fiziológiásán elviselhető savaddiciós sói állatkísérletekben értékes terápiás, elsősorban fájdalomcsillapító tulajdonságokat mutatnak. Az ismert fájdalomcsillapító szerekhez, például a metamizol-nátriumhoz hasonlítva, az új vegyület és sói a mellékhatások hiánya miatt messzemenően előnyösebbek. Az elvégzett farmakológiai kísérletek alapján kijelenthetjük, hogy újtípusú fájdalomcsillapító szerről van szó. Az alábbi táblázatban feltüntetett farmakológiai adatok a talájmány szerint előállított N-(3-trifluor-metil-fenil)-N -propargil-piperazin-hidroklorid előnyös tulajdonságait szemléltetik az ismert, Metamizol (Novalgin'8) fájdalomcsillapító szerhez hasonlítva. Vegyület Writh ingGait-Nyúl teszt teszt fogbéled50 EDjo teszt (s.c./p.o.) (s. c.) (s. c.) (mg/kg) A. Találmány szerinti N-(3-trif(uor-metil-fenil)-N -propargil(mg/kg) ED,V-piperazin-HCl B. összehasonlító MetamizoUriátrium 5,3/43 2,8 kb. 10 (Novalgin8) Irodalom: 1. Writhing-teázt 25/80 97 kb. 560 Linné: Ph. J. Pharmacol. (Paris) 3,4 513-515. (1972). 2. Gait-teszt Atkinson, D. C. és Cowan, A. J.: Pharm. Pharmacol. 26. 727-728. (1974). 3. Nyúl fogbél-teszt Hoffmeister, F,: Arzneimittetf. 16 (pótfüzet) (1968). A találmány szerint előállított vegyület egyszeri dózisa 50—500 mg, előnyösen 75—200 mg (orálisan), illetve 15-150 mg, előnyösen 25-75 mg (parenterálisan). A találmány szerint előállított vegyületek és sóik a szokásos galenusi készítmények, így tabletták, drazsék, oldatok, emulziók, porok, kapszulák vagy késleltetett hatású készítmények formájában alkalmazhatók. Ezek előállításához a szokásos gyógyszerészeti segédanyagok, valamint a szokásos kikészítési eljárások használhatók. Megfelelő tablettákat készíthetünk például úgy, hogy a hatóanyagokat ismert segédanyagokkal, például iners hígítószerekkel, így kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral, a szétesést elő-5' 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
