190545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antifungális hatású triazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 545 2-trlazol-l-fl)-2,2,2\4 -tetrafluor-acetofenon 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet -30°C-on melegedni hagyjuk, ezen a hőmérsékleten 30 percen át keveijük és ezután 15 perc leforgása alatt ♦10aC-ra melegedni hagyjuk. Ekkor 1,0 g 1,2,4-trlazolt és' 1,0 g vízmentes kálium-karbonátot adagolunk, majd a reakclóelegyet 70°C-on 3 órán ét, ezután pedig szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük. Ezt követően a reakclóelegyet 150 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 100-100 ml etfl-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumet magnézium-szulfát tolötj szárítjuk és bepároljuk. A kapott 1,6 g olajat „flash kromatografálásnak vetjük alá szillkagélen, eluálószerként metilén-kJorid, izopropanol, és 0,880 g/cin* fajsúlyú vizes anunónium-hldroxld-oldat 90 : 10 : 1 térfogatarányú elegyét használva. A termék-tartalmú frakciók bepárlásakor 447 mg mennyiségben kristályos csapadékot kapunk. Ezt a csapadékot ciklohexán és etil-acetit elegyéből átkrlstályosítva 132 -133°C olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk. Ezek azonosan az (a) módszer szerint kapott kristályokkal. 8. példa A 7. példa szerinti (b) módszerhez hasonló módszerrel megfelelő kiindulási anyagokból a 155—156°C olvadáspontú 1,3-blsz(l H-l ,2,4-tríazol-l -il)-2-(2,4- -díklór-fe!ül)-l ,l-dlfluor-propán-2-ol állítható elő. Elemzési eredmények a C13H,oClaF2N60 képlet alapján: számított: C% = 41,6, H% = 2,7, N% = 22,4, talált: C% = 41,8, H% = 2,7, N% = 22,5. A kiindulási anyagként használt ketont, a 2 4 - -diklór-2,2-difluor-2-(lH-l ,2,4-triazol-l -il)-acetofenont, 7. példa (i) részében Ismertetett módszerhez hasonló módszerrel állíthatjuk elő. Olaj formájú. NMR-spektrum: (CDClj, delta): 7,3 (m, 3H), 7,55 (s, lH)és7,8(s, 1H). 9. példa (i) 2-<2,4-DÜfuor-fenil)3 fluor-S-OH.U.d-triazol-l-fl)-prop-l-én (I reakcióvázlat) , 10 g 2-(lH,l,2,4-triazol-l-fl>2,2 ,4 -trifluor-acetofenon, 7,3 g vízmentes kálium-karbonát és 15,5 g metfl-trifenfl-foszfónium-bromid 250 ml vizet tartalmazó dioxánnal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át fonaljuk. Ezt követően további 0,74 g metil-trifenil-foszfónlum-bromldot adagolunk, majd a forralást további 1 órán át folytatjuk. Az ekkor szillkagélen dietll-éterrel mint futtalószerrel elvégzett vékonyréteg-kromatográflás vizsgálat tanúsága szerint a reakcióelegy már nem tartalmaz kiindulási anyagot. A dioxánt ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a sötétbarna maradékot 150 ml dietll-éterrel eldörzsöljük, amikor szervetlen anyag és trifenll-foszíln-oxld csapadékba képződik. Az éteres fázist a csapadékról dekantáljuk, majd a csapadékot 100 ml dletil-éterrel mossuk és a mosófolyadékot a dékániéit éteres oldathoz öntjük. Az egyesített éteres oldatok bepárlásakor 20,0 g mennyiségben sötétbarna olajat kapunk. Ezt azután 150 g szflilagélen kromatografáljuk, dietll-éterrel eluálva. A vékonyrétegkromatográftás vizsgálatok alapján terméktartalmúnak minősített frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, 9,6 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapva borostyánkőszínű olaj alakjában. NMR-spektrum (CDC13, delta): 5,78, (dd, 1H, J ■ 4 Hz, 2Hz), 6,03 (d, 1H, J =■ 2 Hz), 7,0 (m, 4H), 7,9 (s, lH),és8,25(s, 1H) (11) 1,3-Blsz(lH-l ,2,4-triazol-fl)-2-{2,4-difluor-fenfl)-l' -fluor-propán-2-ol (J reakdóvázlat) 5,0 g 2-(2,4-dJfluor-fenll)-3-fluor-3-{tH-l,2,4-triazol-il)-prop-1 pn, 10,8, g 3-klór perbenzqesav (MC-PBA) és 0,11 g 3,3 -blsz(terc-butll)4,4 -dlhldroxl-5,5-dimetil-dlfenil-szulfld (gyökös Inhibitor) 75 ml 1,2-diklór-etánnal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át fonaljuk. Egy allquottal ekkor elvégzett NMR-vizsgálat tanúsága szerint bizonyos mennyiségű kiindulási anyag visszamaradt, így további 3,5 g 3-klór-perbenoesavat adagolunk és a forralást 1 órán át folytatjuk, lehűtés és a 3-klór-benzoesav eltávolítása céljából végzett szűrés után a reakclóelegyet 150 ml metilén-kloriddal hígítjuk, majd 50 50 ml 10%-os vizes nátrium-hid rogén-szulfit-oldattal és ezután 100 100 ml telített vizes nátriuin-hldrogén-karhonát-oldattal mossuk. A szerves fázist végül 50-50 ml telített vizes nátrlum-klorid-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, 7,7 g mennyiségben sárga olajat kapva. Ennek az olajnak az NMR-vlzsgálata azt mutatja, hogy epoxidot tartalmaz, két diasztereoizomer-pár 3 : 2 arányú elegye formájában, más szerves maradékokkal együtt. Az epoxld hozama becslés szerint mintegy 5091. Ezt a nyers terméket ezután 7,5 g 1,2,4-triazollal és 7,5 mg kálium-karbonáttal reagáltatjuk 100 ml dimetil-formamldban 70°C-on egy éjszakán át. A reakclóelegyet azután lehűtjük, 300 ml vízzel hígítjuk és a vizes elegyet 100-100 ml etll-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extráktumot 50-50 ml telített vizes nátrium klorid-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, 4,8 g mennyiségben sötét barna olajat kapva. Ezt azután 200 g szillkagélen kromatografáljuk, először 1,5 liter etil acetáttal, majd ezután 5 térfogat% és 20 térfogati közötti arányban fokozódó mennyiségű izopropanolt tartalmazó etU-acetáttal. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok tanúsága szerint a késői frakciók tartalmazzák az előállítani kívánt vegyületet. Ezek bepárlásakor 1,4 g mennyiségben fehér csapadékot kapunk. amelyet dletil-éterrel eldörzsölve 1,15 g mennyiségben 138-140°C olvadáspontú fehér csapadékot kapunk. Ez az anyag spektroszkópiai vizsgálatok tanúsága szerint azonos a 2. példában elkülönített második dlasztereoizomer-párral. 10. példa 13-Blsz( 1H 1.2,4-triazol-1-il)-(2,4-dlfluor-fenll) 1 -fluor-prpán-2-ol-oxalátsó 0,975 g (0,003 mól) 2-(2,4-difluor-fenfl)-l-fluor -l,3-bisz(UM ,2,4-triazol-l-U)-propán-2-ol 25 ml metflén-kloriddal készült oldatához hozzáadjuk 0,27 g (0,003 mól) vízmentes oxálsav 10 ml dieül-éterrel Készült oldatát, majd az így kapott reakclóelegyet 5 percen át keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a visszamaradó szilárd anyagot dietll-étenel eldörzsöljük és szűrjük. Így 1.1 g (96%) mennyiségben fehér csapadékot kapunk, amelyet azután eianolból ít-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
