190545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antifungális hatású triazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 545 2 kristályosítunk. Így 0,825 g {15%) mennyiségben a cím szerinti sót kapjuk 184—185 C olvadáspontú (bomlik) fehér kristályok alakjában. Elemzési eredmények a ClsH,3F3Ne05 képlet alapján: számított: C% = 43,49, H% = 3,16, N% = 20,28, talált: C% = 43,50, H% = 3,08, N% = 20,52. A következőkben néhány kiindulási anyag előállítását Ismertetjük referenciapéldákban. 1. referenciapélda (i) 2,2’,4’-Trifluor-acetofenon (K reakcióvázlat) Száraz nitrogénpáma alatt szobahőmérsékleten 2,02 g (17,7 millióm) 1,3-difluor-benzol és 2,60 g (19,47 millimól) vízmentes aluinínium-klorid keverékéhez 30 perc leforgása alatt hozzáadjuk 1,71 g (17,7 millimól) fiuor-acetil-klorid 2 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 50°C körüli hőmérsékleten tartjuk 3 órán át. Lehűtése után 40 ml metilén-kloridot adunk hozzá, majd az így kapott elegyet jégre öntjük. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, fehér csapadékot kapva. Ezt azután szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, hexán és metilén-klorid 65 : 35 térfogatarányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk és a maradékot vákuumexszikátorban szárítjuk 1,12 g (36%) mennyiségben 57— 58°C olvadáspontú színtelen kristályos csapadékot kapva. Elemzési eredmények a C8H5F30 képlet alapján: számított: C%=55,2, H% = 2,9, .talált: , , C% = 55,0, H% = 2,8. (ü) 2,2 ,4-Trifluor-2-klór-acetofenon (L reakcióvázlat) , , 1,60 g (9,2 millimól) 2,2 4-trifluor-acetofenon 4 ml szulfuril-kloriddal készült oldatát 75°C-on tartjuk 18 órán át, majd lehűtjük és 40 ml jéghideg vizet adunk hozzá. A vizes elegyet ezután 80 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, így 2,0 g (100%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen, erős könnyeztető folyadék alakjában. A folyadék NMR- és IR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel, így a folyadék közvetlenül felhasználható a következő műveleti lépésnél. NMR-spektrum: (CDC13, delta): 8,05 (m, 1H), 6,95 (m, 2H) és 6,87 (d, 1H,J = 51). IR-spektrum (KBr): 1710 cm'1 -nél karbonilcsoportra jellemző csúcs. (iil) 2-(lH-l ,2,4-Triazol-l-il)-2,2,4’-trifluor-acetofenon (M reakcióvázlat) Visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett fonalás közben 1,25 g (18 millimól) 1,2,4-triazol és 2,0 g (14,5 millimól) kálium-karbonát 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült elegy éhez keverés közben 10 perc lfforgása alatt hozzáadjuk 1,5 g (7,19 mlllimól) 2,2 ,4 -trifluor-2-klór-acetofenon 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át fonaljuk, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk, majd a vizes elegyet 100—100 ml metílénkloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, maid bepároljuk, gyantát kapva. Ezt azután szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, etil-acetát, hexén és dietil-amin 70 : 30 : 3 térfogatarányú elegyével eluálva. A termék-tartalmú frakciók bepárlása után 130 mg (7,5%) mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk gyanta formájában. NMR- spektruma a várt szerkezetnek felel meg. A vegyület metán-szulfonsawal alkotott, 158- 160°C olvadáspontú só alakjában azonosítható. Ezt a sót úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis dietO- éter és aceton elegyével készült oldatát a sav ugyanilyen oldószereleggyel készült oldatával keverjük össze, majd a kivált sót elkülöníti ük. Elemzési eredmények a C,oHeF3N30 • CH403S képlet alapján: számított: C% = 39,2, H% = 3,0, N% = 12,5, talált: C% = 39,1, H% = 3,0, N%=12,4. 2. referenciapélda (N reakcióvázlat) 285 mg 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (5,94 millimól nátrium-hidridet tartalmaz) dletil-éterrel mosunk, majd szárítunk nitrogénpáma alatt. Ezután 15 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd 1,115 g (5 millimól), a 2099818A számú nagybritannial kftz^ebocsátásl iratban ismertetett módon előállítható 2 ,4 -difluor 2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-acetofenont adagolunk 5 perc leforgása alatt. A kapott barna oldatot perkloril-fluorid atmoszférájában keverjük addig, míg a toeritikus mennyiségű gáz abszorbeálódik. A kapott halványsárga szuszpenziót bepároljuk, majd a maradékot megosztjuk 25 ml víz és 50 ml etil-acetát között. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott, 1,21 g mennyiségű olaj kristályosodik. E termék az elvégzett NMR- és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok tanúsága szerint azonos az 1. referenciapélda (iii) lépésében előállított, szabad bázis formájú termékkel, és mintegy 80%-os tisztaságú. . 3—6. referenciapéldák A következőkben felsorolt (IV) általános képletű ketonok a 2. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módszerekkel állíthatók elő megfelelő acetofenonokból vagy pripiofenonokból, nátrium-hidridből és perkloril-fluorid hói. IV. általános képletű vegyületek , i\ kiindulási acetofenonok és propiofenonok a 2 ,4 -difluor-2-(lH-l,24-triazol-l-il)-acetofenon előállítására a 2099818A számú nagy-britanniai közrebocsátás! iratban ismertetett módszerrel analóg módszerekkel állíthatók elő. Aktivitási adatok A C. albicans ellen a korábbiakban ismertetett kísérleti módszerrel egereken orális beadás mellett meghatározott ás mg/kg egységekben kifejezett PD80- értékeV a példákban ismertetett vegyületekre a következők: / 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
