190513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrogénezett ergot-alkaloidokat és heparint tartalmazó trombózis ellenes új készítmény előállítására
1 190 513 2 A találmány szerinti terápiás készítményben az I) és 11) komponensek olyan arányban vannak jelen, hogy az I) komponens 1 mflligramjára 300-7Ö 000 ipáidéul 500-70 000), előnyösen 300-35 000 NE (nemzetközi egység) II) komponens jut. Különösen előnyös, ha az I) és II) komponensek olyan arányban vannak jelen, hogy az I) komponens 1 mflligramjára 1000-20 000 (például 2000-20 000), különösen 1000-10 000 NE II0 komponens jut. Ha az I) és/vagy II) komponensek gyógyászati szempontból alkalmas sóik alakjában vannak jelen, akkor az adott sóból a komponensek meghatározott viszonyának megfelelő, egyenértékű mennyiséget kell alkalmazni. A találmány szerinti készítmény célszerűen befecskendezéssel adagoljuk. Ennek megfelelően a készítménynek cseppfolyósnak kell lennie. Bár lehetséges lenne egyszerű vizes vagy vizes-alkoholos oldat előállítása, ez a módszer nem javasolható, mivel az 1) és II) komponensek stabilizálószer hiányában egymással nehezen oldható sók képződésével reakcióba lépnének. Az ilyen egyszerű oldatoknak tehát - csekély tárolási képességeik következtében - nincsen gyakorlati jelentőségük. Előnyösek az olyan készítmények, amelyeket például a 4 402 949 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismertet, s amelyek adalékanyagként [III) komponensként] stabilizálás céljára az etilén■diamintetraecetsav (EDTA) valamilyen gyógyászati szempontból alkalmas kalcium- vagy magnéziumsóját tartalmazzák. E készítményekben az oldószerközeg előnyösen vizet [IV) komponens] és valamilyen, gyógyászati szempontból alkalmas monovagy polialkoholt [V) komponens] is tartalmaz. Az EDTA kalcium- és magnéziumsói közül III) komponensként a monomagnézium- és monokalciumsók alkalmazása javasolt. Alkalmazhatók továbbá olyan, gyógyászati szempontból alkalmas, többféle fémet tartalmazó sók is, amelyek a kalcium- és magnéziumionokon kívül további, egy-vegyértékű fémionokat, például nátrium- vagy káliumionokat tartalmaznak. A találmány szerint előnyösen alkalmazható a monokalcium-dinátriumsó (CaNa2-EDTA), amely kalcium-titriplex néven ismert. Példaként említjük még a monomagnézium-dikáliumsót (MgKj-EDTA). A III) komponenst a II) komponens 5000 NE mennyiségére vonatkoztatva előnyösen 1-50 mg, különösen 1-25 mg, legelőnyösebben 1-10 mg mennyiségben alkalmazzuk. Az oldószerelegy IV) és V) komponensei 45-72 százalék mennyiség ben, a készítmény összes térfogatára vonatkoztatva 28-55 százalék mennyiségben vannak jelen. V) komponensként előnyös az etanol, propilénglikol, polietflénglikol (átlagos molekulasúlya körülbelül 400), dietilénglikol, trietiléngllkol, glicerin, valamint ezek keverékeinek az alkalmazása. Az V) komponens előnyösen a) etanolból és b) trietiléngíikolból, vagy c) glicerinből és d) propilénglikolból áll. Az Ilyen elegyekben az a) és b) komponensek előnyösen 1 : 6-tól 1 : 10-ig teijedő súlyarányban, különösen 1 : 8 súlyarányban, a c) és d) komponensek előnyösen 1 : 8-tól 1 : 12-ig terjedő súlyarányban, különösen 1 : 10 súlyarányban vannak jelen. A találmány egy előnyös kiviteli alakja szerint az I) és II) komponensek oldatai további VI) komponensként valamilyen, élettani szempontból alkalmás érzéstelenitőszert is tartalmaznak. Érzéstelenítő hatású VI) komponensként előnyös egy acetanflidtípusú hatóanyag alkalmazása. Ilyenek például azok az acetanilidek, különösen azok az (N-fenfl)-2- -amino-acetanilid-származékok és gyógyászati szempontból alkalmas sóik, amelyek érzéstelenítő hatást Fejtenek ki. Előnyös acetanilidek a lidocain néven ismert N-(2,6-diinetil-fenil)-2-(dietll-amino)-acetamld, a hostacain néven ismert N-(2-klór-6-metfl-fenil)-2-(butil-amino)-acetamid és a bayeain néven ismert 2-(2-dietil-amino-acetamido)-m-toluilsav metil-észter. Ezeknek az acetanilid-származékoknak általánosan alkalmazott sói például a hidrokloridok. Amennyiben VI) komponenst alkalmazunk, akkor ennek aránya a készítmény súlyára vonatkoztatva 1-2 százalék. Megemlítjük továbbá, hogy bár a fentebb ismertetett, oldatok a találmány szerinti alkalmazás céljára a legalkalmasabbak, fennáll az a lehetőség, hogy más adagolási formákat válasszunk. Más adagolási alakra példaként említjük a liofilizált készítményeket, amelyekből az adagolás előtt készítünk oldatot. A találmány szerinti készítmények még további adalékanyagokat, így vívőanyagokat, hígítóstabilizáló-, tartósítószereket, színezékeket és felületaktív anyagokat stb. tartalmazhatnak. A találmány szerinti terápiás készítményét műtét utáni trombózisok megelőzésére alkalmazzuk. A találmány szerinti készítmény kedvező, trombózis elleni hatását különösen jól mutatja a -fibtinogén próba. Ennek a vizsgálatnak alapelve a 125j.fibrinogén sugárzásának külső regisztrálása. E 125j.fn>rinogén a lábszárvénák trombotikus anyagában szelektíven feldúsul [K. H. Frey és munkatársai, Med. Kiin. 70, 1553-1558 oldalakon, különösen az 1555. oldalon (1975)]. A találmány szerinti készítménynek például a 2 554 533 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli közzétételi iratban ismertetett készítménnyel való összehasonlítása során kitűnt, hogy ha az I) és II) komponenseket tartalmazó, találmány szerinti készítményeket naponta egyszer olyan dózisban adagoltuk, amely 0,5 mg dihidroergotamin metán-szulfonátot és 2500 NE kis molekulasúlyú (átlagosan 7000 ± 1000 molakulasúlyú) heparint tartalmazott - sőt a heparin mennyiségét 1500 NE-re lehetett csökkenteni - , akkor trombózisok — különösen műtét utáni trombózisok - megelőzésében ugyanazt a hatást értük el, mint akkor, ha a 2 554 533 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi iratban ismertetett készítményt naponta háromszor adagoltuk. Az I) komponens javasolt napi adagja 0,2 mg-tól körülbelül 1,5 mg-ig terjed, különösen 0,5 mg, a II) komponens javasolt napi adagja körülbelül 1000 NE-től körülbelül 10 000 NE mennyiségig, különösen körülbelül 1500 NE-től körülbelül 5000 NE mennyiségig terjed. Kívánt esetben a találmány szerinti készítményt naponta. 2—4 kisebb adagban is adhatjuk. Az adagolás előnyösen végezhető naponta egyszer, egy adagolási egység alakjában. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy az I) és II) komponeseket egymástól függetlenül adagoljuk. A célszerű adagolási egységek előnyösen 0,5 mg Ï) komponensre vonatkoztatva körülbelül 1500, körülbelül 2500 vagy körülbelül 500 NE II) komponenst tartalmaznak. 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 65 60 3
