190509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-piperidino-propanol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 509 2 nos képletű prcplonfenon 2 : 1 mólarányú reakciójának esetében acetonitril oldószerben játszódik le. Ez utóbbinál a benzil-piperidin feleslege köti le a reakció révén felszabaduló hidrogén-bromidot. A (IV) általános képletű keton redukciója ugyancsak ismert módon megy végbe, például savas közegben nátrium- vagy kálium-bór-hidrid hatására, vagy pedig katalitikus hidrogénezéssel ez esetben, ha az R,, Rj, R3 és Rg jelentése nem halogénatom. A következő példák a találmány szerinti néhány vegyidet előállítását mutatják be. Az 1—22. példák a 00 általános képletű kiindulási ketonokra, a 23-25. példák a OH) általános képletű benzil-piperidonokra, a 23-25. példák a OH) általános képletű benzil-piperidonokra, míg a 26—29. példák az 0) általános képletű vegyületekre vonatkoznak. Az elemanalízisek, valamint az IR- és NMR- szín képek alátámasztják az előállított. vegyiiletek szerkezetét. Példák a (II) általános képletű ketonok előállítására 1. példa 2-Bróm-propionfenon 100 ml vízmentes kloroformban oldott 13,4 g. (0,01 mól) propionfenonhoz hozzáadunk 100—200 mg, előzőleg mozsárban elporított alumínium-kloridot, és keverés közben cseppenként hozzáöntünk 20 ml kloroformban oldott 5 ml (0,1 mól) brómot. Az elegy azonnal elszíntelenedik, jégfÜTdőben lehűtjük, majd egy éjszakára állni hagyjuk állandó keverés közben a keletkezett hidrogén-bromid kihajtása céljából. Másnap a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és bepároljuk az oldószert. 22 g olajat kapunk, melyet ebben az állapotban használunk fel a soronkövetkező lépésben. 2. példa 2-Bróm-4-hidroxi-propionfenon 16 ml dioxán és 60 ml etil-éter elegyéhez hozzáadunk 15 g (0,12 mól) p-hidroxi-propionfenont. A szuszpenziót 30°C hőmérsékletre felmelegítjük és cseppenként hozzáadunk 22,4 g (0,14 mól) brómot. A keverést szobahőmérsékleten egy órán át folytatjuk. Az elcgyhez ezután 40 ml vizet és 40 ml étert adunk, a szerves fázist leöntjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát feledt szárítjuk, majd eltávolítjuk az oldószert. Toluolból történő átkristályosítás után 18 g lilaszínű finom szemcsés kristályokat kapunk, melyek olvadáspontja 95-97°C. 3. példa 2-Bróm-4 -kl^r-propiofenon 16,8 g (0,1 mól) 4-klór-propiofenon 100 ml kloroformmal készített oldatához alumínium-klorid jelenlétében cseppenként 20 ml kloroformban oldott 15,9 (0,1 mól) brómot adunk, és az elegyet egy éjszakán át keverjük. Szűrés és a szürlet bepárlása ut^n a kristályos maradékot petroléterrel mossuk. 75°C hőmérsékleten olvadó száraz terméket kapunk. t 4. példa 2-Bróm-3 ’-klór-propionfenon Visszafolyató hűtővel, kálcium-kloridos nedvességzárral, nyomáskiegyenlítőv 1, mágneses keverővei felszerelt, nitrogénnel átöblitett 1 literes háromnyakú lombikba beviszünk 4,86 g (0,2 mól) magnéziumforgácsot, 30 ml vízmentes etil-étert, valamint néhány mg jódot, azután hozzáadunk 30 ml száraz etiléterben oldott 21,8 g (0,2 mól) etil-bromidot. Az elegyet egy órán át visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk lehűlni. Szobahőmérsékleten 70 ml vízmentes etil-éterben oldott 16,51 g (0,12 mól) 3-klór-benzonitrilt adunk hozzá, bőséges csapadék keletkezik. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd jégfürdőben lehűtjük és 50 ml víz, azután mintegy 100 ml sósav lassú hozzáadásával hidrolizáljuk, míg a kémhatás savassá nem válik (a sósav töménysége: 6 n). Ezt követően az elegyet másfél óráig keverjük, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist kétszer vízzel mossuk, szárítjuk, végül forgó bepárlóban töményítjük. így 26 g narancsszínű olajat kapunk, amelyből vákuum alatt történő töményítés után, mintegy 18,2 g okkersárga színű, kristályos 3'-klór-propionfenon keletkezik 40°C körüli olvadásponttal. A fenti anyag 18 grammját (0,1 mól) 100 ml kloroformot és 100-200 mg alumínium-kloridol nyomáskiegyenlítő csővel, kálcium-kloridos nedvességzárral, valamint mágneses keverővei ellátott 250 ml-es Erlenmeyer-lombikba teszünk, majd szobahőmérsékleten lassan hozzáadjuk 5,47 ml (0,1 mól) bróm 15 ml kloroformmal készített oldatát. Egy órán át keverjük, azután az elegyet fritt-üvegen átszűrjük, a szürletet forgó bepárlóban betöményítjük s a kapott naracsszínű olajat 100 ml klorofonnmal felvesszük, 100 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezt követően pedig n5%-os 100 ml nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett történő szárítás és forgó bepárlóban történő töményítés után 29,8 g narancsszínű olajat kapunk, melyet ebben az állapotában használunk fel a soronkövetkező műveletben. ( 5. példa 2-Bróm-2 -klór-propionfenon A 4. példában leírt eljárást követjük, azzal a különbséggel, hogy 16,51 g 2-klór-fenzonitrilt használunk 3-klór-benzonitril helyett. A kapott 2 -klór-propiofenont etil-acetáttal extraháljuk, barna olajat kapunk, melyet körülbelül 2,6 kPa nyomáson és 120°C hőmérsékleten desztillálunk. A desztillátumból 11,0 g körüli mennyiséget összegyűjtünk és a 4. példában ismertetett módon brómozzuk. Végül 26.3 g sárgaszínű olajat kapunk, melyet változatlanul használunk fel a soronkövetkező műveletben. , 6. példa 2-Bróm-3 -fluor-propiofenon A 4. példában leírt műveleteket végezzük el, azzal az eltéréssel, hogy 3-fluor-benz9nitrilt alkalmazunk 3-klór-benzonitril hejyett. A 3 -fluor-propiofenon zöldes, a 2-bróm-3 -fluor-propiofenon pedig sárga színű olaj, melyet tisztítás nélkül használunk fel a további műveletek során. , 7. példa 2-Bróm-2 -fluor-propiofenon A 4. péld . an ismertetett módon járunk el, de ^ kiór-benzonjtril helyett 2-fluor-benzonitrilt használunk. A 2 -fluor-propiofenon és a 2-bróm-2 -fluor-propiofenon egyaránt színtelen olaj. s 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
