190509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-piperidino-propanol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 , 8. példa 2-Bróm-4 -trifluor-metil-propiofenon Mágneses keverővei felszerelt, és 150 ml tionll-kloridot tartalmazó 500 ml-es háromnyakú lombikba apránként beadagolunk 43,5 g (0,229 mól) 4-trifluor-metil-benzoesavat, és az elegyet fokozatosan 70°C hőmérsékletűre melegítjük. 6 órán át tartjuk ezen a hőfokon, azután 20 órán át állni hagyjuk, maid a fölös mennyiségű tionil-kloridot vákuumban kihajtjuk. Ezt követően az olajos maradékot 13Q-tól 650 Pa-ig terjedő nyomáson desztilláljuk. 36°C és 40°C között 42,1 g színtelen 4-tiifluor-metil-benzoil-klorid frakció megy át. 9,6 g mennyiségű, mozsárban elporított magnézium-forgács 120 ml vízmentes etil-éterrel készített szuszpenziójához egy jódkristályt adunk, majd lassan 43,6 g (0,4 mól) etil-bromid és 80 ml vízmentes etil-éterrel készített oldatát vezetjük be úgy, hogy közben az edény tartalmát hűtjük az oldószer forrásának csökkentése céljából. Ezután hagyjuk felmelegedni az elegyet a visszafolyatásí hőmérsékletre, fél órán át ott tartjuk, majd 5 C-ra hűtjük le, és apránként 36,7 g előzetesen megszárított kadmium-kloridot adunk hozzá. A reakció erősen exoterm volta miatt a hőmérsékletet legalább 10°C-on tartjuk. Az elegy viszkozitásának csökkentése érdekében 100 ml étert adunk hozzá, azután az elegyet a visszafolyatásí hőmérsékletre melegítjük 40 percig, ezt követően pedig szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Másrtap az étert vákuumban elpárologtatjuk, a pasztaszerű maradékot 140 mi vízmentes benzollal felvesszük, 5-10°C-ra lehűtjük és lassan hozzáadjuk 41,7 g (0,2 mól) 4-trifluor-metil-benzoil-klorid 60 ml vízmentes benzollal készített oldatát, miközben a hőmérsékletet 10°C alatti értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd egy órán át erőteljesen keverjük a kellő homogenizálás céljából, két órán át a visszafolyatásí hőmérsékleten forraljuk. A két óra leteltével jégfürdőben 10°C-ra hűtjük, majd állandó keverés közben az elegyet nátrium-kloriddal telített jeges vízbe öntjük. A csapadékot szűrjük és éténél mossuk. A szürlet fázisait dekantálással elválasztjuk egymástól, és a vizes, tejszerfl fázist éterrel extraháljuk. Extrahálás után a szerves fázisokat egyesítjük, majd híg nátrium-hidroxid•oldattal extraháljuk, ezt követően a szerves fázisokat mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban betöményitjük. Nagyjából 6,5 Pa körüli vákuum alatt, 50-56°C közötti hőmérsékleten történő desztilláció, majd petroléterből történő átkfistályosítás után 14,4 g fehér színű kristályos 4 -trifluor-metil-pronionfenont kapunk, melynek olvadáspontja 36-37°C. A brómozáshoz az előbbiek szerinti vegyület 12,25 grammját 100 ml metilén-kloridban oldjuk és intenzív keverés közben cseppenként 3,25 ml brómot adunk hozzá, mely azonnal elszíntelenedik. Ezután az elegyet 20 ml metilén-kloriddal átöblítjük, másfél órán át hidegen keveijük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A szerves fázist másnap mindaddig mossuk vízzel, míg semleges kénhatást nem mutat, azután szárítjuk, végül pedig szárazra pároljuk. Az olajos maradék hűtőszekrényben kikristályosodik, 16,5 g színtelen kristályos anyagot kapunk. 4 2 , 9. példa 2-Bróm-3 -trifluor-metil-propiofenon A követendő eljárás azonos a 4. példában leírtakkal, azzal az eltéréssel, hogy 3-klór-benzonltril helyett 3-trifluor-metll-benzonitrilt használunk. , 10. példa 2-Bróm-2 -trifluor-metil-propiofenon A 4. példában ismertetett készülékbe 4,86 g (0,2 mól) magnézium-forgácsot, 50 ml etil-étert, valamint egy -jódkristályt. teszünk és szobahőmérsékleten lassan 43,88 g (0,195 mól) 1 -bróm-2-trifluor-metil-benzolt adunk hozzá oly módon, hogy az oldószer csekély mértékű visszafolyatását előidézzük. Folytatjuk a keverést, azután egy óra múlva 18,35 g (0,1 mól) kadmium-kloridot adunk az elegyhez. Negyedóra múlva, miután a transzmetallizációs reakció lezajlott, az elegyet forgó bepárlóban betöményítjük, majd toluolt adunk hozzá, és ismét tö ményítjük. E hármas műveletet megismételjük, hogy a maximális mennyiségű étert eltávolíthassuk. Ezt követően szobahőmérsékleten 27,75 g (0,3 mól) propionil-klorid 25 ml toluollal készített oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet visszafolyatással főműjük két órán át és nitrogénatmoszférában hagyjuk lehűlni egy éjszakán át. Ezt követően 20G ml vízzel és 6 n sósavval hidTolizáljuk az elegyet, míg pH-ja 2-3 közötti lesz. Ekkor 200-200 ml etil-acetáttal ötször extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, és vízzel a semleges pH eléréséig mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd forgó bepárlóban betöményitjük, ezt követően 34,4 g olajat kapunk. nyers termékként és 3,3 kPa körüli nyomás alatt desztilláljuk. 1106C-on 14,15 g mennyiségű olajszsrfl frakció megy át, mely rövid időn belül kékes színűvé válik. Ha ezután elvégezzük a 4. példa szerinti brómozási műveletet, zöldes színű olajat kapunk, melyet változatlanul használunk fel a következő műveletben. 11. példa 2-Bróm-2’-metil-propiofenon 10 g magnézium 150 ml vízmentes etil-éterrel készített szuszpenziójához hozzáadunk 50 ml vízmentes etil-éterben oldott 41,8 g etil-bromidot. 8 órán át keveijük, majd kis adagokban 35 g kadmium-kloridot adunk az elegyhez és egy éjszakán át állni hagyjuk. Másnap egy 2 literes háromnyakú lombikba 25 g 2-metü-benzoil-kloridot és 150 ml vízmentes etil-étert teszünk, majd a lombik tartalmához apránként hozzáadjuk az előző napon elkészített elegyet, s az egészet szobahőmérsékleten 30 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel és híg sósavval hidrolizáljuk, a szerves fázist elválasztjuk, és elő szőr híg nátiium-hídroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. Nátrium-szulfát felett történő szárítás és az éter lepárlása után olajat kapunk, melyet 100 ml kloroformban, 6,5 ml bróm 10 ml kloroformmal készült oldatával brómozunk. Az elegyet 1 órás keverés után szüljük, a fszürletet bepároljuk, és ily módon 27 g 2-bróm-2’-metil-propionfenont kapunk olaj ként. ,12. példa 2-Bróm-4-iri^til-propiofenon 14,8 g (0,1 mól) 4 -metíl-propiofenoníioz kevés finomra porított alumínium-klorid jelenlétében 100 190 509 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
