190506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új diklór-16alfa -metil -pregnán származékok előállítására
1 190 506 2 szer mossuk. A vizes fázist 2 n hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 5 ml tionil-kloridban oldjuk és szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. A tionil-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vízmentes benzolban felveszszük, majd bepároljuk, ezt a műveletet még kétszer megismételjük, és a kapott savkioriddal elvégezzük az észterezést. b) Észterezés Az a) lépésben kapott nyerstermékhez 5 ml piridint adunk. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, majd hozzáadunk 600 mg 9a,110-diklór-16a-metil-21-hidroxí-pregna-1,4-dién-3,20-diont. Az elegyet ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, éterrel extraháljuk és a szerves fázist 2 n hidrogén-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást benzol és etil-acetát 9 : 1 arányú elegyével végezzük. 520 mg cím szerinti terméket kapunk, melyet metanolból átkristályosítunk. Elemanalíziseredmények a C31H38CI204Si összegképlet alapján : számított: C% = 64,91, H% = 6,68, Cl%= 12,36, talált: C% = 65,3, H% = 6,8, Cl% = 12,6. Vékonyréteg-kromatográfiás Rj- = 0,28 (futtatószer: benzol és etil-acetát 9 : 1 arányú elegye). [ajp = * 170 ± 2° (C = 0,75, kloroform). 2. példa 9a, 11/3-Oiklór-16a-metil-21 - [(ciklododecil-oxi)-karbonil ]-oxi -pregna-1,4-dién-3,20-dion előállítása 2 g 9a,1 lj3-diklór-16a-metil-21-hidroxi-pregna-l,4- -dién-3,20-dion 4 ml piridinnel és 8 ml dixoánnal készült oldatához 1,5 óra alatt keverés közben, nitrogénatmoszférában 4,3 g ciklododekanol-klór-formiátot adunk 8 ml dioxánban oldva. A keverést szobahőmérsékleten további 16 órán keresztül folytatjuk. Az elegyet 200 ml jeges vízbe öntjük, és először etil-acetáttal, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat külön 0,1 n hidrogén-klorid-oldattal mossuk, majd egyesítjük és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 125 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást kloroform és etil-acetát 94 : 6 arányú elegyével végezzük. 2,51 g cím szerinti terméket kapunk 120 mg szennyezett termék mellett. A 2,51 g anyagot forró etanolban eldörzsöljük, szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd lehűtjük és elválasztjuk. 16 órán át 70°C-on 64,5 Pa nyomáson szárítjuk az anyagot, végül 2,418 g cím szerinti terméket kapunk. Elemanalíziseredmények a CjjHs0C12Os összegképlet alapján: számított: C% » 67,52, H% » 8,11, Cl% = 11,41, talált: C% = 67,5, H% = 8,1, Cl% = 11,5 Olvadáspont: 182°C, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 [q]D- 136 ± 2,5° (C = 8, kloroform), Vékonyréteg-kromatográfiás Rr = 0,46 (futtatószer: kloroform és etil-acetát 9 :1 arányú elegye). 3. példa 9a,1 10-Diklór-16a-metil-21- [(diciklopentil-metoxi)-karbonil]-oxj -pregna-l,4-dién-3,20-dion előállítása 1 g 9a, 1 lß-dikJ6r-16a-metil-21-hidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-díon 2 ml piridinnel és 4 ml dioxánnal készült oldatához 2 óra alatt keverés közben szobahőmérsékleten 2 ml diciklopentil-metii-klórformiát 4 ml dioxánnal készült oldatát adjuk. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 4 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist 0,1 n hidrogén-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk. 1,387 g cím szerinti terméket kapunk. A vízmentes etaitolból átkristályosítoft termék olvadáspontja 170°C. Elemanalíziseredmények a C34H46D1205 összegképlet alapján: számított : C% = 67,42, H% = 7,66, Cl% = 11,71, talált: C%= 67,5, H% = 7,7, C1%=11,7. A kiindulási anyagként használt diciklopentil-metil-klórformiátoí az alábbiak szerint állítjuk elő: a) Diciklopentil-nretanol előállítása: 0,7 mól/l-es tetrahidrofurános ciklopentil-magnézium-bromid-oldathoz szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 12 ml etil-fornriátot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. Az elegyet éterrel extraháljuk, szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson 40°C-on ledesztilláljuk. A maradékot ledesztillálva 11 g ciklopentilmetanolt kapunk, forráspontja 35°C, 38,7 Pa nyomáson. A maradékot csökkentett nyomáson ledesztillálva 8,3 g diciklopentil-metanolt kapunk, forráspontja lOOéC, 51,6 Pa nyomáson. b) Diciklopentil-metil-klórformiát előállítása 31 ml 0,13 g|ml koncentrációjú benzolos foszgénoldathoz 2,7 g N,N-dimetil-anilint adunk, majd az elegyhez keverés közben 6 ml benzolban oldott 3,1 g diciklopentil-metanolt csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 42 órán át keverjük, jeges fürdőn lehűtjük, 12 ml 1 n hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk, dekantáljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 7,5 g nyersterméket kapunk. A fenti termékből 5,5 g-ot csökkentett nyomáson desztillálunk, forráspontja 135°C 129 Pa nyomáson. 2 g kívánt terméket kapunk. Rf = 0,68 (eluens: kloroform és etil-acetát 9 : 1 arányú elegye) 4. példa 9a,1 lß-Diklöt-16a-metil-2- [(ciklohexil-metoxl)-karbonilj-oxi- pregna-1,4-dién-3,20-dion előállítása 55 1 g 9a,110-diklór-16a-metil-21-hidroxi-pregna-l,4--dién-3,20-dion 2 ml piridinnel és 4 ml dioxánnal készült oldatához 2 óra alatt szobahőmérsékleten 4 ml dixoánban oldott 2,1 g hexahidrobenzil-klórformiátot áriunk. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további egy órán át 60 keverjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük, éterrel 3
