190506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új diklór-16alfa -metil -pregnán származékok előállítására
1 190 506 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű, löa-metil-pregnán-csoportba tartozó diklórszármazékok, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (1) álialános képletben R jelentése trimetil-szilil-l'enil-csoport, ciklododecil-oxi-csoport, diciklopentil-metoxi-csoport vagy ciklohexil-metoxi-csoport, A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ismert vegyületcsoportba tartoznak, amelyeket például a 2 142 738. számú francia szabadalmi leírás vagy a 2 381 065. számú póttanusítvány szerint lehet előállítani. A 2 342 738 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek szerkezete az (A) általános képlettel jellemezhető. A fenti képletben L jelentése hidrogénatom vagy 1-18 szénatomos acilcsoport és a 110-helyzetben lévő Y szubsztituens klóratomot, a 9o-helyzetben lévő X szubsztituens klór- vagy brómatomot jelent, vagy a 1 10-helyzetben lévő Y fluor atomot és a 9a-helyzetben lévő X klóratomot jelent. A 2 381 065, számú póttanusítványban a 9ü,-110-diklór-16a-metil-21-hidroxi-pregna-l ,4-diént ismertetik. A 2 462 443. számú francia szabadalmi leírás tárgya a 9a, 1 l(j-d\klór-16a-metil-21 -diciklohexil-metoxi-karbonil-oxi-pregna-1,4-dién-3,20-díon. Noha a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a 2 342 738. számú francia szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek csoportjába tartoznak, azokat korábban nem írták le, tehát új vegyületeknek tekinthetők. A találmány tárgya közelebbről eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése 3-trimetilszilíl-fenil-csoport vagy ciklododecil-oxi-csoport, még közelebbről a 9a,1 l/J-diklór-16a-metil-21- [(3-trimetiIszilil-fenil)-karbonil]-oxi -pregna-1,4-dién-3,20-dion előállítására vonatkozik a találmány. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy 9a, 110-diklór-16a-metil-21 -hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-diont egy (II) általános képletű vegyülettel — a képletben R jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom — reagáltatunk. A halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom, és a találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint a 9a,llß-dikl0r-16a-metil-21-hidroxí-pregna-l,4-dién-3,20-diont 3-trimetilszilil-benzoesavkloriddal reagáltatjuk, a reakció terméke a 9a,1 l/J-diklór-16a-metil-21- [(3-trimetilszilil-fenil)-karbonil j-oxi -pregna-1,4-dién-3,20-dion. A reakciót előnyösen bázis — például piridin vagy kollidin — jelenlétében folytatjuk le. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nemcsak újak hanem jelentős farmakológiai hatással is rendelkeznek, különösen meglepő, hogy lokális alkalmazásuk esetén gyulladásgátló hatásuk csupán az alkalmazás, azaz a gyulladás Jielyére korlátozódik, a vegyületek semmiféle szisztematikus hatást nem mutatnak. Az alábbiakban részletesen ismertetett kísérleti részből világosan kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított és a 2 342 738. számú francia szabadalmi leírás szerinti vegyületek, különösen a 9a, 110-dikIór-16a-metil-21 -acetoxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion helyi gyulladásgátló hatása között lényeges különbség van, annak ellenére, hogy az utóbbi vegyület szintén a 9a,1 10-diklór-16-metil-21-hidroxi-pregna-1,4-dién 3,20-dion észtere. A kísérleti adatokból az is látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatása felülmúlja a 2 462 443. számú francia szabadalmi leírásból ismert 9a,1 l/5-diklór-16a-metil-21-(diciklohexil-metoxi-karboniloxi)-pregna-1,4-dién-3,20-dion hatását is. Ezen túlmenően, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek orális alkalmazás esetén inaktívak. A helyi gyulladásgátló hatás és a szokásos alkalmazás esetén kapott gyulladásgátló hatás elkülönülése igen hasznos, mivel így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek olyan nagy dózisban is alkalmazhatók, amely egyébként már kiváltaná a kortizon-típusú vegyületek alkalmazása esetén fellépő szokásos mellékhatásokat. A helyi gyulladásgátló hatás és a szokásos alkalmazás esetén, különösen az orális alkalmazás esetén kapott gyulladásgátló hatás éles elkülönülése különösen az aeroszolok alkalmazása esetén lényeges. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a fentiek következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók, asztma és ödémák kezelésére, valamint dermatózis, viszketés, különféle ekcémák és leégés, helyi gyulladások - többek között kolitisz - esetén. A találmány szerinti eljárással előállított vegyöletekből előállított helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményeket a nyálkahártyára vagy a bőrre vihetjük fel. A gyógyszerkészítmények szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotúak lehetnek, a humán gyógyászatban általánosan használt gyógyszerkészítmények — például aeroszol, por, kenőcs, krém, zselé, irrigálószer, vagy vastagbélben oldódó tabletta - formájában kikészítve. A gyógyszerkészítményeket a gyógyszeriparban szokásosan használt eljárásokkal állítjuk elő úgy, hogy a hatóanyagot a fenti gyógyszerkészítmények előállítására szokásosan használt hordozó- ésfvagy segédanyagokkal - például vizes vagy nem-vizes vívőanyagokkai, növényi vagy állati eredetű zsírokkal, paraffinszármazékokkal, alkoholokkal, vagy glikolokkal, különféle nedvesítő-, diszperzió- vagy emulgeálószerekkel, konzerválószerekkel vagy talkummal, illetve keményítővel - összekeverjük. A vegyületek adagolása a kezelendő alanytól és a kezelendő rendellenességtől függően változik, például aeroszol készítménnyel naponta 1-6 alkalommal befújjuk a kezelendő területet, és minden egyes befúvásnál 0,1—2 mg 1. példa szerint előállított hatóanyagot viszünk fel a kezelendő területre. A találmány szerinti eljárást részleteiben — a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi példákkal kívánjuk közelebbről ismertetni. 1. példa 9a,1 lß-Dikl0r-16a-metil-21- [(3-trimetilszilil--fenil>karbonil]-oxi -pregna-1,4-dién-3,20-dlon előállítása a) 3-Trimetilszilil-benzoesavklorid előállítása 15 ml 0,9 mól/l-es, tetrahidrofuránnal készült 3-trimetilszilil-fenil-magnézium-bromid-oldatba szén-dioxid-gázt buborékoltatunk. Az exoterm reakció lejátszódása után az elegyet vízbe öntjük, 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel két-5 10 15 20 25 30 36 40 45 50 55 60 2
