190497. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridilalkil-nitrátok és ilyen vegyületeket tartalmazó készítmények előállítására
? 190 497 2 A találmány tárgya eljárás piridil-alkil-nitrátok (piridil-alkanolok salétromsavas észterei), valamint e vegyületek sói előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás új, értágító hatású piridilalkil-nitrátok és e vegyületek sói előállítására, továbbá a találmány tárgyát képezik az ilyen vegyületeket tartalmazó, emberek kardiovaszkuláris (szív- és érrendszeri) betegségeinek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények. E területen például a (III) képletű piridil-alkilnitrát ismeretes (3 275 642. számú amerikai szabadalmi leírás). A találmány egyik célja eljárás kidolgozása olyan új és hasznos piridil-alkil-nitrátok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, amelyek élettani hatása erősebb, mint az ismert vegyületeké, például a fenti (III) képletü vegyületé. A találmány célja továbbá olyan értágító hatású, gyógyászati készítmények kidolgozása, amelyek hatóanyagként valamely említett piridil-alkil-nitrátot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák. A jelen találmány szerinti piridil-alkil-nitrátokat az (I) általános képlettel, ahol R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy nitroxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsopórt, R2 és R3 közül az egyiknek a jelentése egy vagy két nitroxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, és ugyanakkor a másiknak a jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, jellemezhetjük. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket az A-eljárásvázlattal szemléltetett módon állíthatjuk elő. Az A-eljárásvázlatban szereplő (I) általános képletben R1, R2 és R3 jelentése a fenti, és a (II) általános képletben R^ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, és R2 és R3 közül az egyiknek a jelentése egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, és ugyanakkor a másiknak a jelentése hidrogénatom vagy halogénatom. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmas, gyógyászatilag elfogadható sói a szokásos nem-toxikus sók, ilyenek például a savaddíciós sók, mint például a szerves savakkal képzett sók (például acetátok, trifluor-acetátok, maleátok, tartarátok, metánszulfonátok, benzolszulfonátok, formiátok, toluolszulfonátok és más hasonlók), a szervetlen savakkal képzett sók (például hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok és más hasonlók), vagy az aminosavakkal képzett sók (például argininnel, aszparaginsavval, glutaminsavval és más, hasonlókkal képzett sók), és más hasonlók. A jelen leírásban a fentiekben és a továbbiakban szereplő meghatározásokat az alábbiakban részletesen ismertetjük. A „rövidszénláncú” kifejezés 1-5 szénatomot tartalmazó csoportot jelöl, az ettől való eltéréseket külön jelöljük. A „nitroxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport”, „egy vagy két nitroxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport”, „hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsopo:*t” és „egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesítek rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezésekkel jelöl csoportokban szereplő rövidszénláncú alkilcsopo tok 1-6 szénatomot tartalmazhatnak, ilyen csoportok például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, bu il-, izobutil-, tercier-butil-, pentil-, tercierpentil-csoport és más hasonlók, előnyös ilyen csoportok az 1-4 szénatomot tartalmazó csoportok. A halogénatomok klór-, brőm-, fluor- vágy jódatc mok lehetnek. A „hidroxilcsoporttal helyettesitett rövidszénlárcú alkilcsoportokban” és az „egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcscportokban” szereplő hidroxilcsoportok alkalmas, reakcióképes származékai lehetnek valamely savból leszármaztatható csoportok, mint például ha ogénatomok és más hasonlók. Az (I) általános képletű piridil-alkil-nitrátok előáll tására szolgáló eljárást az alábbiakban részletesen ismertetjük. \z (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját vagy e vegyületiek a hidroxi-alkil-csoporton aktivált származékát nitrálószerrel reagáltatjuk. A (II) általános képletű vegyület e célra alkalmazható sói ugyanazok, mint amilyeneket az (I) általános képletü vegyületek sói közül példaképpen feboroltupk. \ jelen találmány szerinti eljárásban nitrálószerként használhatunk például salétromsavat, ecetsavanhidrid és salétromsav elegyét, vagy tömény kénsa1' és salétromsav elegyét és más hasonlókat. \ reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés mellett vagy szobahőmérsékleten végezzük. \ reakciót általában oldószer nélkül végezzük, vagy bizonyos oldószerekben, mint például ecetsavban vagy más, szokásos, olyan oldószerben, amely nem gyakorol káros hatást a reakcióra. \z így előállított (I) általános képletü vegyületeket azután önmagában ismert módon alakíthatjuk e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóivá. \ jelen találmány szerinti, orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) alkalmazott gyógyászati készítmény ;kben hatóanyagként az (I) általános képletű piridil-alkil-nitrátok vannak jelen, mégpedig dózisegységformánként körülbelül 0,01 mg és körülbelül 10 mg közötti, és előnyösen körülbelül 0,01 mg és körülbelül 5 mg közötti mennyiségben. \ szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy a dózisegységformában jelenlévő hatóanyag mennyisége a hatóanyag aktivitásától és a kezelni kívánt beteg testsúlyától függ. A hatóanyagból általában készíthetünk szilárd gyógyszerformát, mint például szögletes vagy kerek tablettát, granulumot, port, kapszulát, pirulát vagy kúpot, továbbá szuszpenziós vagy oldat gyógyszerformákat, például szirupot, injekciós oldatot, emulziót és más hasonlókat. \ gyógyszerkészítéshez felhasználható vivőanyagok vagy hígítószerek lehetnek például szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú, nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható anyagok. Ilyen szilárd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
