190497. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridilalkil-nitrátok és ilyen vegyületeket tartalmazó készítmények előállítására
1 190 497 2 vagy cseppfolyós halmazállapotú vivöanyagok vagy hígítószerek például laktóz, magnéziumsztearát, terra alba (fehérföld), szacharóz, kukorica-keményítő, talkum, sztearinsav, zselatin, agar, pektin, gumiarábikum, földimogyoró-olaj, olívaolaj vagy szezámolaj, kakaóvaj, etilén-glikol és más hasonlók. Hasonló módon, a vivőanyag vagy hígítószer tartalmazhat valamely olyan anyagot is, amely késlelteti a hatóanyag felszívódását, ilyenek például a glicerin-monosztearát, glicerin-disztearát, viasz és más hasonlók. Az (I) általános képletű vegyületek hasznosságának szemléltetése céljából az alábbiakban bemutatjuk néhány jellemző vegyülettel végzett farmakológiái vizsgálataink eredményeit. A hatás kimutatása izolált koronária artérián Vizsgálati módszer: Pentobarbitállal altatott kutyák nagy és kis koronária artériáját (szív-koszorúerét), amelyek külső átmérője 2,0 mm, illetve 0,5 mm, eltávolítjuk. A nagy és kis artériából körülbelül 15 mm és körülbelül 5 mm hosszú, spirális csíkokat vágunk ki, és a csíkokat egy Tyrode-féle oldattal töltött, 37 °C hőmérsékletű szervfürdőben függesztjük fel, a fürdőt 95% oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazó gázeleggyel levegőztetjük. A csíkok tónusát olyan írószerkezettel követjük, amely egy erőhatásra elmozduló jelátalakítóval működik. A kezdeti, nyugalmi tenziót a nagy artériára 1,0 g-ra, a kis artériára pedig 100 mg-ra állítjuk be. Ezután a szervfürdőbe 35 mmol kálium-kloridot adva a nagy artériából kivágott csíkok tónusát 1,4-1,6 g-ra, a kis artériából kivágott csíkok tónusát pedig 120-140 mg-ra növeljük. Ezután beadjuk a vizsgálandó vegyületeket, és végül a maximális elernyedés vizsgálata céljából 10 4 mólos koncentrációban papaverint adunk a szervfürdőbe. Az ED50-értékeket úgy számítjuk ki, hogy az átlagos összdózis-aktivitás görbéket interpoláljuk (a 10-4 mólos koncentrációban beadagolt papaverin aktivitását 100%-nak tekintjük). A vizsgált vegyületek: A-vegyület: 3-nitroxi-metil-piridin (összehasonlító anyag) B-vegyület : 2,6-bisz(nitroxi-metil)-piridin C-vegyület : 4-(3-nitroxi-propil)-piridin D-vegyület : 2-nitroxi-metil-6-klór-piridin E-vegyület : 2,6-bisz(nitroxi-metil)-4-k!ór-piridin. A vizsgálat eredményei: A mért értékeket az alábbi táblázatban mutatjuk be. Táblázat Vegyület ED50 Nagy (N) (g/ml) Kicsi (K) K/N A 8,0 x 10"B 1,9 x 10"6 23,8 B 4,0 x |0"9 2,25 x 10'7 56,3 C 1,25 x 1(T8 1,0 x 10’3 800 D 6,7 x 10 9 6,2 x 10 6 925 E 2,75 x 10'9 2,30 x 10"7 83,6 Amint ez a táblázatban feltüntetett vizsgálati eredményekből, és különösen a K/N-értékekből 1 itűnik, a jelen találmány szerinti vegyületek erős és szelektív értágító hatással rendelkeznek, e szelektivitás különösen megmutatkozik, ha összehason- 1 tjük a nagy koronária artériával végzett mérések eredményét a kis koronária artérián kapott hasonló eredményekkel. Ez azt jelenti, hogy a jelen találmány szerinti vegyületeket kardiovaszkuláris betegségek kezelésére használhatjuk. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. A jelen találmány szerinti vegyületeket az alábbi példákban szemléltetett módon állítjuk elő: 1. példa 13,5 ml ecetsav-anhidridhez 5-10 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 4,1 ml füstölgő salétromsavat. Az elegyet fél órán át 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd néhány részletben hozzáadunk 3,3 g 2-hidroxi-metil-piridin-nitrátot. A reakcióelegyet 3 órán át 0-5 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 15 ml benzol és; 30 ml n-hexán elegyet. így kétfázisú elegyet kapunk. A felső fázist elválasztjuk és elöntjük, és az alsó fázist 10 ml benzol es 10 ml n-hexán elegyével újra összerázzuk. A fázisok szétválása után az alsó fázist leválasztjuk, hozzáadunk 10 ml benzolt, és az elegyet 10 ml izopropil-alkohol hozzáadásával homogenizáljuk. Az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, másnap a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, és dietil-éterrel mossuk. Ily módon 2,4 g 2-nitroxiinetil-piridin-nitrátot kapunk, op. : 75-77 °C. NMR-spektrum (DMSO d6), delta: 5,85 (2H, s), ",65-8.1 (2H, m), 8,1-8,5 (IH, m), 9,85 (IH, dd, j = 5,5 Hz, 1 Hz), 14,95 (’H, s). IR-spektrum (nujol): 2450, 2050, 1645, 1430, 280, 840 cm"1. Analízis a C6H6N2O3 HN03 képlet alapján: számított: C: 33,19, H: 3,25, N: 19,35%; talált: ' C: 32,86, H: 3,17, N: 19,31%. 2. példa 9,5 ml ecetsav-anhidridhez 5-10 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetünk 5 ml füstölgő salétromsavat. Utána hozzáadunk 6,95 g 2,6- bisz(hidroxi-metil)-piridint, és a reakcióelegyet 20 percig 5-10 °C hőmérsékleten, majd további másfél lírán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Utána 40 ml etil-acetát és 60 ml jeges víz kétfázisú elegyére öntjük, és vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük. Az etil-acetátos részt elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 30 g alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként toluolt használunk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon színtelen, viszkózus olaj formájában 5,1 g 2,6-bisz(nitroxi-metil)-piridint kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
