190486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro[4.(3+n)]-2-azaalkán-3-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerészítmények előállítására
1 190 486 2 az orális beadást előnyösebbnek találtuk. Orális adagolás esetén az egyszeri dózis 0,1-100 mg, előnyösen 1-50 mg, különösen előnyösen 1-30 mg (normál testsúlyú felnőtt számára). Ez 1-1300 Mg/ kg és nap, előnyösen 13-700 Mg/kg és nap, különösen előnyösen 13 400 Mg/kg és nap dózisnak felel meg. Súlyos esetekben a fenti dózis növelhető, tekintettel arra, hogy toxikus tulajdonságokat eddig nem figyeltünk meg. A fenti dózis csökkentése is lehetséges, ez főleg akkor tanácsos, ha a beteg diuretikumokat is szed. Intravénás beadás vagy bőr alatti injekció esetén az egyszeri dózis 0,01-20 mg. Patkányokon mértük a 310 ng I-es angiotenzinnel kiváltott presszor-válasz kivédését. Az eredményeket az alábbi táblázatban közöljük, a) 30 perccel az i.v. beadás után (I) általános képletű vegyület R2 n X dózis gátlás-c2h5 1 =h2 100 Mg/kg 95% V2H5 2 =H2 100 Mg/kg 95% v2H5 2 =0 100 Mg/kg 95% H 3 =H2 100 Mg/kg 95% b) 30 perccel az i.d. beadás után R2 n X dózis gátlás-c2h5 1 =H 2 1 mg/kg 85-95%-c2h5 2 =H 2 0,1 mg 60-70% Az (I) általános képletű vegyületek belső sóként vannak jelen. Amennyiben a másik karboxilcsoport is szabad, járulékosan alkálifém-, kalcium-, magnézium- és cinksókat, valamint fiziológiailag elfogadható aminok sóit képezhetjük. Továbbá a szabad aminocsoportot ásványi savval, így sósavval, hidrogénbromiddal, foszfor- vagy kénsavval vagy pedig szerves savval, így citromsavval, borkősavval, maleinsavval vagy fumársavval sóvá alakíthatjuk. A találmányt az alábbi példákkal közelebbről ismertetjük, de nem korlátozzuk a példákban szereplő vegyületekre. A példákban nem szereplő vegyületekről is kielégítő fizikai állandókat (CHN- elemzés, NMR-színkép) mértük. 1. példa Spiro [ 4.5 ]-2-aza-dekán~3~karbonsav 16,7 g butil-amino-metil-ciklohexán 300 ml vízmentes dimetoxietánnal készített oldatához — 76 °C-on argonatmoszféra alatt 6,4 g butil-lítium hexánnal készített oldatát adjuk. Az adagolás befejezte után 15 perccel erélyes hűtés közben 18 g N- acetil-klór-szerin-metilészter 100 ml dimetoxietánnal készített oldatát csepegtetjük az elegyhez. Alacsony hőfokon az elegyet még 1 órán át keverjük, utána a hőmérsékletet emelkedni hagyjuk, és a reakcióelegyet vákuumban majdnem teljesen bepároljuk. A nyers maradékhoz 200 ml 2n sósavat adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 45 percen át forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot jégecetben oldjuk és 1 g 10%-os szénhordozós palládium-katalizátor jelenléteben légköri nyomáson hidrogénezzük. Szűrés után az oldatot bepároljuk és a maradékot Kieselgél oszlopon kloroform/metanol/jégecet/víz 25 15:2:2 arányú elegyével kromatografáljuk. A megfelelő frakcióból betöményítés után a cím szerinti aminosav kristályosán kiválik. Op. : 205 °C (bomlás közben). Rf : 0,51 (Kieselgél lemez, a fenti oldószer-elegy). 2. példa ( S,S,S)-N-( l-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-alanilspiro-l 4,4 j-2-azanonán-3-karbonsav 14,8 g (D,L)-spiro[4.4]-2-aza-nonán-3-karbonsav-benzil-észter-hidroklorid, 6,7 g 1-hidroxibenzotriazol és 13,8 g (S,S)-N-(l-karbetoxi-3- propil)-alanin 200 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 10,2 g diciklohexil-karbo-diimiddel egy éjszakán át reagáltatjuk. Tercier bázisok, például 6,4 ml N-etil-morfolin hozzáadása a hozamot csak csekély mértékben növeli. A kivált DC-karbamidot kiszűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk, a maradékot jégecetben oldjuk, az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és újból bepároljuk. A maradékot 1 kg Kieselgélen (pórusméret: 60 Â) etil-acetát és petroléter 2:1 arányú elegyével oszlopkromatográfiás módszerrel szétválasztjuk. Először az (S,S,S)-izomer, utána az (S S,R)-izomer eluálódik. Vékonyréteg kromatográfiával a fenti futtató eleggyel mért Rf-értékek: 0,7, illetve 0,6. A megfelelő eluátumok betöményítése után a vegyületeket sűrű olaj alakjában izoláljuk. Szerkezetüket a CDCl3-ban felvett NMR-színkép igazolja. 3. példa (S.S.S)-, illetve ( S,S,R)-N-( l-etoxikarbonil-3-fenil~propil)-alanilspiro[ 4.4 ]-2-aza-nonán-3-karbonsav A 2. példa szerint kapott diasztereomer benzilésztereket 200 ml metanolban oldjuk és 1 g 10%-os palládiumcsontszén jelenlétében a benzilcsoportokat hidrogenolitikusan lehasítjuk. A hidrogénfelvétel befejezése után az oldatot szűrjük és vákuumban bepároljuk. Vákuumban pentánt adunk a maradékhoz, mire a dipeptid-származékok szilárd, higroszkópos habbá alakulnak. S,S,S-vegyület: [a]“ = -78,9° (c = 1,5, metanolban) S,S,R-vegyület:[a]p = +28,4°(c = 1, metanolban). A megfelelő spiro[4.5]-, [4.6]- és [4.7]-2-azaalkán-3-karbonsav-származékokat analóg módon állítjuk elő. Az (S,S,S)-, illetve (S,S,R)-N-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propi!)-a!anil-spiro[4.5]-2-azadekán-3-karbonsav fajlagos forgatóképessége: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
