190486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro[4.(3+n)]-2-azaalkán-3-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerészítmények előállítására
1 190 486 2 (S,S,S)-vegyület: [ág = -38,3(c = 1, metanolban), (S,S,R)-vegyület: [a]^1 = +18,5 (c = 1, metanolban). 4. példa N-( l-etoxikarbonil-3-oxo-3-fenil-propil)-alanilspiro[ 4.5 ]-2-aza-dekán-3-karbonsav A cím szerinti vegyületet különbözőképpen állíthatjuk elő: a) A 2. és 3. példában leírtakkal analóg módon. A benzilésztert célszerűen báriumszulfát-hordozós palládium katalizátorral dimetil-formamidban hidrogénezzük, így a fenilgyűrűhöz viszonyítva a-helyzetű ketocsoport nem redukálódik. A benzilcsoport gyorsan lezajló lehasadása után a hidrogénezést abbahagyjuk. b) A peptidkapcsolást spiro[4.5]-2-aza-dekán-3- karbonsav-terc-butilészterrel végezzük, és utána az észtert savasan (sósavval dioxánban vagy vízmentes trifluor-ecetsawal) hidrolizáljuk, a peptidkémia ismert módszerei szerint. Rr = 0,55 (Kieselgél; CHCl3:CH3OH:CH3COOH = 50:50:1). 5. példa ( S,S,S)-N-( l-karboxi-3-fenil-propil ) -alanil-spiro[4.4 ]-2-aza-nonán-3-karbonsav 30 A 3. példa szerint kapott etilészter 1 g-ját 25 ml dioxánban oldjuk és az ekvivalens mennyiségű 2n nátriumhidroxid-oldattal elszappanosítjuk. A pH- értéket kevés sósavval 4-re állítjuk, az elegyet szá- 35 razra pároljuk, a maradékhoz kevés telített nátrium-klorid-oldatot adunk, és a cím szerinti vegyületet n-butanollai extraháljuk. Hozam: 700 mg. Rf: 0,31 (Kieselgél; kloroform/metanol/jégecet = 50:10:2). 40 6. példa A spiro-aminosav-benzilészter-hidrokloridok előállításának általános leírása 45 300 ml benzilalkoholhoz - 5 °C-on 50 g tionilkloridot csepegtetünk. Az elegyet 30 percen át keverjük, utána 0,2 mól aminosav-hidrokloridot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten a reakció 6-10 óra alatt befejeződik. A reakcióoldatot vákuumban betöményítjük és a terméket diizopropil-éterrel kicsapjuk. így például spiro[4.5]-2-aza-dekán-3- karbonsav-benzil-észter-hidrokloridot nyerünk. Op.: 145 °C Rf: 0,71 (Kieselgél; kloroform/metanol/jégecet = 50:10:2). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű spiro[4.(3 + n)]-2- azaalkán-3-karbonsav-származékok előállítására - az (I) általános képletben n jelentése 1, 2, 3 vagy 4, R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot és X két hidrogénatomot vagy egy oxigénatomot jelent és a csillaggal jelölt szénatomok királis centrumokat jelentenek, amelyek közül a CH3-csoportot és az R2OOC-csoportot hordozó szénatom S- konfigurációjú, az N-tartalmú gyűrű karboxilcsoportos szénatomja S- vagy R-konfigurációjú -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a (II) általános képletben R2 és X jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben n jelentése a fenti és R3 hidrogenolitikusan, illetve savval vagy bázissal lehasítható védőcsoportot jelent - kondenzálunk, az R3 védőcsoportot és kívánt esetben az R2 alkilcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben a diasztereomer-elegyet kromatográfiásan szétválasztjuk. 2. Eljárás főleg vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű spiro-[4.(3+ l)]-2-azaalkán-3-karbonsavszármazékot - az (I) általános képletben n, R2, X és a csillaggal jelölt szénatomok jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszeriparban szokásos segéd-, hordozó- és töltőanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. 10 15 20 25 1 oldal rajz 4
