190486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro[4.(3+n)]-2-azaalkán-3-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerészítmények előállítására
1 190 486 2 A találmány tárgya eljárás új spiro[4.(3+ 1 )]-2- azaalkán-3-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új hatóanyagok az (I) általános képletnek felel meg, ahol n jelentése 1, 2, 3 vagy 4, R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot és X két hidrogénatomot vagy egy oxigénatomot jelent és a csillaggal jelölt szénatomok királis centrumokat jelentenek, amelyek közül a CH3-csoportot és az R2OOC-csoportot hordozó szénatom S-konfigurációjú, az N-tartalmú gyűrű karboxilcsoportos szénatomja S- vagy R-konfigurációjú. Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben mind a három királis szénatom S-konfigurációjú. A találmány értelmében a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet a (II) általános képletben X és R2 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben n jelentése a fenti és R3 hidrogenolitikusan, illetve savval vagy bázissal lehasítható védőcsoportot jelent - kondenzálunk, az R3 védőcsoportot és kívánt esetben az R2 alkilcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben a diasztereomerelegyet kromatográfiásan szétválasztjuk. A (II) általános képletű vegyületeket előnyösen a peptidkémia ismert módszereivel kondenzáljuk a (III) általános képletű észterekkel. Előnyösen olyan eljárást alkalmazunk, amelynél kicsi a racemátképződés veszélye; alkalmas módszer például a DCC/ HOBt-módszer, vagy a 29 01 843 sz. NSZK-beli közrebocsátási iratban ismertetett alkán-foszfonsavanhidrid-módszer. A (III) általános képletű észterek R3 szubsztituense például hidrogenolitikusan lehasítható csoport [Org. Reactions I (1953), 272], előnyösen benzil- vagy mtrobenzilcsoport, vagy savas, illetve bázikus hidrolízissel lehasítható csoport [Houben-Weyl, 8. köt. (1952)], előnyösen tercbudlcsoport lehet. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 hidrogénatomot jelent, ismert módon az R2 helyén alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű észterré alakíthatók. A (II) általános képletű vegyületek előállítását például a 0 037 231 sz. európai szabadalmi leírás ismerteti. Előnyösen olyan (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben n jelentése 1, 2, 3 vagy 4 és R3 hidrogénatomot, 1-10 szénatomos alkil- vagy cikloalkilcsoportot vagy adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált 7-9 szénatomos aralkilcsoportot jelent. Ezek a vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - a (IV) általános képletben n jelentése a fenti és R4 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent - közömbös oldószerben szerves fémvegyülettel reagáltatunk, majd utána (VI) általános képletű vegyülettel - az (V) általános képletben Hal brómvagy klóratomot, R5 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy 7-9 szénatomos aralkilcsoportot és Y savas hidrolízissel lehasítható alifás vagy aromás acilcsoportot jelent - vagy (VI) általános képletű vegyülettel - a (VI) általános képletben R5 és Y jelentése a fenti - (VII) általános képletű vegyületté - a (VII) általános képletben n, R5 és Y jelentése a fenti - alakítjuk, a (VII) általános képletű vegyületet savval (VIII) általános képletű vegyületté - a (VIII) általános képletben n jelentése a fenti - ciklizáljuk, a (VIII) általános képletű vegyületet R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületté - a (III) általános képletben n jelentése a fenti - redukáljuk és kívánt esetben a kapott vegyületet R3 helyén a felsorolt egyéb jelentésű csoportok valamelyikét tartalmazó (III) általános képletű vegyületté észterezzük. A (IV) általános Schiff-bázisok R4-NH2 képletű alkilaminok, például butilamin és a gyűrűben 5-8 szénatomot tartalmazó megfelelő cikloalkán-aldehidek reagáltatása útján állíthatók elő; karbanionjukat közömbös oldószer, így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dimetoxetán jelenlétében képezzük szerves fémvegyülettel. Az (V) általános képletű N-acilezett halogénszerin-észterekben, illetve a megfelelő (VI) általános képletű akrilészterekben Y előnyös jelentése savas hidrolízissel lehasítható acilcsoport, például acetil- vagy butiloxikarbonilcsoport, és R5 előnyös jelentése metilcsoport, de lehet más alkilcsoport vagy aralkilcsoport is. A (VII) általános képletű vegyületek racemátként keletkeznek. Savakkal, előnyösen vizes ásványi savakkal, például 2 n sósavval egyidejű dezacilezés és észterhasítás közben (VIII) általános képletü vegyületté ciklizáljuk a (VII) képletű vegyületet. A (VIII) általános képletű vegyület redukálását katalitikus hidrogénezéssel (például szénhordozós platina katalizátorral szobahőmérsékleten és légköri nyomáson), vagy komplex bórhidridekkel vagy borán-amin-komplexekkel végezhetjük. A (III) általános képletű aminosavakat önmagában ismert módon [például Houben-Weyl, 8. köt. (1952), 359-680. old.] a megfelelő észterré alakítjuk. Az észterek ásványi savakkal vagy egyéb erős savval, például toluolszulfonsavval képződött sók alakjában keletkeznek, és a peptidkapcsoláshoz mind só, mind szabad bázis alakjában alkalmazhatók. A (II) általános képletű vegyületek iminonitrogénjét nem kell külön védeni. (I) általános képletű bisz-észtereket kapunk, amelyekből - a választott észter-kombinációtól függően - savval, bázissal és/vagy hidrogenolitikus módszerrel (X = oxigénatom esetén például báriumszulfát-hordozós palládiummal dimetilformamidban)a monoésztereket, illetve dikarbonsavakat nyerhetjük. A keletkezett diasztereomerek szétválasztása mind az (I) általános képletű bisz-észterek, mind a monoészterek és dikarbonsavak esetén lehetséges, mégpedig kromatográfiával, például Kieselgéllel végzett oszlopkromatográfiával. Egyes esetekben a diasztereomer-tiszta termékek frakcionált kristályosítással is előállíthatok, többnyire ásványi savakkal képzett sók, így hidroklorid alakjában. Az új (I) általános képletű vegyületek tartósan és erősen csökkentik a vérnyomást. Orális beadás után jól szívódnak fel. A vegyületekkel különböző eredetű magas vérnyomás csökkenthető. A vegyületek egyéb vérnyomáscsökkentő, értágító vagy vízhajtó hatóanyagokkal kombinálhatok. Az adagolás intravénásán, szubkután vagy orálisan történik, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
