190454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metiléndifoszfonsav-származékok előállítására

1

190 454

2

dén-l,l-difoszfonát és 50 ml 12 n sósav-oldat elegyét 12 óra hosszat nitrogénáramban visszafolyató hütő alkalmazásával forralunk. Az elegyet vákuumban szárazra bepároljuk, a maradékot 100 ml desztillált vízben feloldjuk; az oldatot 100-100 ml éterrel kétszer mossuk. A vizes fázist bepároljuk; színtelen szilárd termék marad vissza, amit 30 ml izopropanolban feldolgozunk, majd az oldatot 3,6 ml terc-butil-aminnal kezeljük. A csapadékot leszűrjük, izopropanollal, acetonnal majd végül éterrel mossuk. A terméket vákuumban szárítjuk; 4 g színtelen terméket kapunk. Op. : 202-205 °C (bomlás).

A 20-as példa SR 42090 kódszámú vegyületéből kiindulva és fentiek szerint eljárva 5-(pirid-2-il-tio)pentilidén-l,l-difoszfonsavat kapunk; a kapott vegyületet szabad savként különítjük el (Kódszám: SR 42099). Op.: 194-197 °C. (Izopropanolból végzett átkristályosítás után.)

22. példa

5-(4~fluor-jeniltio)-l-hidroxi-pentilidén-1,1-difoszfonsav-di-( terc-butil-amin)-sója

5 (Kódszám: SR 41909)

5 ml trimetil-brómszilánt adunk.10 °C hőmérsékleten keverés közben a 19. példa szerint előállított SR 41906 kódszámú vegyületnek 15 ml széntetrakloriddal készült oldatához, majd az elegyet 40 óra 10 hosszat 25 °C hőmérsékleten tartjuk. 40 ml vizet adunk az elegyhez, majd 1 óra hosszat kevertetjük. A vizes fázist dekantáljuk, kétszer 30-30 ml metilén-kloriddal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 ml vízzel felvesszük, majd az 15 oldatot vákuumban bepároljuk.

A sűrű maradékot dibutil-aminnal sóvá alakítjuk a 21. példában leírtak szerint. Végül színtelen terméket kapunk. Op.: 211-215 °C.

Fentiek szerint eljárva, de különféle észterekből 20 kiindulva a 6. táblázatban felsorolt (IB) általános képletű savakat kapjuk meg.

(IB) általános képletű vegyületek

VI. táblázat

Kódszám

n

R*

Elkülönítés módja ; jellemzők

SR 42142

10

4-metil-fenil-Di-(terc-butil)-amin-só Op.: 242-246*C

SR 42097

10

—ch3

Di-(terc-butilamin)-só Op.: 195-200 *C (bomlás)

SR 42304

5

(b) képletű csoport x = s R4 = Cl

Szabad sav; 1 molekula kristályvizet tartalmaz Op.: 205-208*C

SR 42015

5

—CH2CH2CH3

2,5 molekula terc-butil-amint tartalmazó só Op. : 202-205 *C (bomlás)

SR 42296

4

(k) képletű csoport

szabad sav Op.: 165-168 *C

SR 42016

4

4-metil-fenildinátriumsó Op.: >300*C

ch3

SR 42293

1

1

—c—ch3

1

ch3

Terc-butil-aminsó (1,75 mól) Op.: 220-225*C (bomlás)

SR 41961

3

(CH2)4 ch3

terc-butil-aminsó (1,5 mól) Op.: 175-178 *C

SR 42017

2

fenil-Szabad sav Op. : 145-148 °C

A találmány szerinti vegyületeket gyulladásgátló és reumaellenes gyógyszerkészítményekben alkalmazzuk hatóanyagként.

In vitro vizsgálat

Az in vitro vizsgálatokat arra a tényre alapítjuk, hogy tenyésztett porcsejtek semleges proteinázokat választanak ki, ha a porcsejteket hashártya makrofágok, vagy a vér egymagvú sejtjei által szintetizált faktorral stimuláljuk.

A reumás állapotok ily módon történő szimulálást számos dolgozat ismerteti.

Az in vitro vizsgálatoknál tanulmányozzuk a 58 stimulált porcsejtek semleges proteináz kiválasztását a találmány szerinti vegyületekkel történő kezelés után és enélkül.

Avizsgálati eljárást az alábbiakban ismertetjük.

60 Porcsejtek előállítása

A porcsejteket boíjú orrsövény-porcból vagy nyúl izületi-porcból különítjük el enzimatikus kezeléssel, majd a porcsejteket DMEM táptalajban tenyésztjük. A táptalaj 10% boíjú-szérumot tártál- 65 máz. 10 cm átmérőjű Petri csészében végezzük a

10