190448. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 114-pirido [2,4] [1,4] benzodiazepin-származékok előállítására
1 190 448 , 2 4a példa {2-( [ 3- ( dimetil-amino ) -propil ]-[ 3-nitro-2-piridinil]-amino ) -fenil}-fenil-metanon 2 g (0,006 mól) (2-[(3-nitro-2-piridinil)-amino]fenil)fenil-metanon, 3 g (0,019 mól) 3-dimetilamino-propil-klorid-hidroklorid, 10 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid oldat, 5 csepp trikaprilil-metil-ammónium-klorid (fázisátalakító katalizátor) és 15 ml metilén-klorid keverékét 18 órán át, visszafolyatási hőmérsékleten forralva keveijük. A kémiai ionizációs tömegspektroszkópiiás elemzés ekkor azt mutatja, hogy a kiindulási metánon már csak nyomokban van jelen, és a címben jelzett vegyületté történő átalakulás jó arányban játszódott le. A reakcióelegyet részlegesen semlegesítettük 10%-os sósav-oldattal. A hígított, de még bázisos elegyet metilén-kloriddal extraháíjuk, majd a metilén-klorid réteget elpárologtatva 1,1 g barna anyagot kapunk, mely zömében a címben jelzett vegyületből áll. 4b példa 3-klór-fenil-{2-([3-(dimetil-amino)~propil]~[3- nitro-2-piridinil]-amino ) -fenilj-metanon 3,6 g (0,01 mól) (2-[(3-nitro-2-piridinil)-amino]fenil)-fenil-metanon-hidroklorid, 4,7 g (0,03 mól) 3-dimetil-amino-propil-klorid, 0,1 g trikaprililammónium-klorid, 16 g (0,20 mól) 50%-os vizes nátrium-hidroxid oldat, 25 ml metilén-klorid és 5 ml víz elegyét 27 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. A kémiai ionizációs tömegspektroszkópiás elemzés azt mutatja, hogy a kapott termék zömében a cimben jelzett vegyületből áll. A keveréket lehűtjük, majd metilén-klorid és víz elegyével hígítjuk. A vizes réteget kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az összegyűjtött metilénkloridos rétegeket vizes nátrium-klorid oldattal átmossuk, megszárítjuk, aktív szénnel kezeljük, leszűrjük, majd bepároljuk, így 3,3 g (81,5%) fekete anyagot kapunk, mely a vékonyréteg-kromatográfia és a kromatografált anyagon végzett kémiai ionizációs tömegspektroszkópiás elemzés eredményei szerint zömében a címben jelzett vegyületből áll, vagyis m/e = 405. 5. példa {2-([3- ( dimetil-amino ) -propil]-[ 3-nitro-2-piridinil]-amino ) -fenilffenil-me tanon A címben jelzett vegyületet úgy állítjuk elő, hogy {2-[(3-klór-propil)-(3-nitro-2-piridinil)-aminoJ- fenil}-fenil-metanont dimetií-aminnal reagáltatunk. 6 6. példa Ha a 4. példa szerinti eljárásban a 3-dimetilamino-propil-klorid-hidrokloridot 2-dimetiI-amino-etiI-kíorid vagy 4-dimetil-amino-butil-klorid ekvimoláris mennyiségével helyettesítjük, akkor a) {2-([2-(dimetil-amino)-etilj-[3-nitro-2-piridinil]-amino)-feniI}-fenil-metanont vagy b) {2-([4-(dimetil-amino)-butil]-[3-nitro-2-piridinil]-amino)-fenil} -fenil-metanont kapunk. 7. példa (2-[( 3-amino-propil)-( 3-nitro-2-piridinil) - amino ]-fenil) -fenil-metanon (2-[(3-nitro-2-piridinil)-amino]-fenil)-fenil-metanont a) oldott nátrium-hidriddel, majd N-(3-brómpropil)-ftálimiddel reagáltatunk. A terméket alkoholos hidrazin-hidráttal és savval reagáltatva megkapjuk a címben szereplő vegyületet. Másik módszer szerint a 2-(3-[(2-benzoil-fenil)-3- nitro-2-piridinil)-amino]-propil)-1 H-izoindol-1,3- (2H)-diont alkoholos hidrazin-hidráttal és savval reagáltatjuk, így megkapjuk a cimben szereplő vegyületet. 8. példa {2-{ [ 3-(metil-amino)-propil]-[ 3-nitro-2-piridinilJ- amino ) -fenilffenil-metanon (3-[(2-benzoil-fenil)-(3-nitro-2-piridinil)-amino]propil)-metil-karbaminsav-1,1 -dimetil-észtert vizes sósav-oldattal hidrolizálva megkapjuk a címben jelzett vegyületet. 9a példa {2- ( [3- (dimetil-amino ) -propil]-[ 3-amino-2-piridinilJ-amino )-fenilffenil-metanon 0,05 mól {2-([3-(dimetil-amino)-propil]-[3-nitro- 2-piridinil]-amino)fenil}-fenil-metanon, 13 g (0,20 mól) cinkport és 2 g (0,05 mól) nátriumhidroxid keverékét 75 ml etanol és 25 ml viz Hegyében oldjuk, majd a visszafolyatási hőmérsékleten melegítve 1 órán át keverjük. A keveréket leszűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot metilén-kloridban oldjuk, a kapott oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel elszíntelenítjük, majd leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, így megkapjuk a címben jelzett vegyületet nyers állapotban. 9b példa (2-( [3-( dimetil-amino ) -propil ]-[ 3-amino-2-piridinilj-amino ) -fenilj-fenil-metanon A 4a példában kapott 1,1 g nyers {2-([3-(dimetilamino)-propil]-[3-nitro-2-piridinil]-amino)-fenil}fenil-metanont metanolban oldjuk, majd 5%-nyi, szénen megkötött palládium katalizátor jelenlétében 2,0 atm hidrogén-nyomás alatt 3 órán át hidrogénezzük. A keveréket leszűrjük és bepároljuk, így sötétbarna maradékot kapunk. A C13 magmágneses rezonancia vizsgálat a ]>C=X tartományban nem >C=N, hanem >C=0 jelet mutatott. A kémiai ionizációs tömegspektroszkópiás vizsgálat azt mutatta, hogy a >C=0 jel nem a kiindulási anyagtól származik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 65 4
