190448. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 114-pirido [2,4] [1,4] benzodiazepin-származékok előállítására
1 190 448 2 80-170 °C-on, előnyösen 110-160 °C-on annyi ideig, amennyi a reakció lejátszódásához szükséges, rendszerint 0,5-6, előnyösen Vz-4 órán át. A metanonokat úgy különítjük el, hogy az olvadékot lehűtjük, megfelelő oldószert adunk hozzá, majd megosztást végzünk az oldószer és egy bázis vizes oldata között, ezután az anyagot mossuk, szárítjuk, majd az oldószer elpárologtatása után megfelelő oldószerből átkristályosítjuk. A kapott (I) általános képletű vegyületet tovább reagáltatjuk egy Q-alk'-halogénatom általános képletű reagenssel, előnyösen melegítés közben és egy alkálifémhidroxid (például nátrium-hidroxid) vizes oldatának, egy szerves oldószernek (például metilénklorid) és egy fázisátalakító katalizátornak (például trikaprilil-ammónium-klorid) hozzáadásával; a melegítést addig folytatjuk, míg a tömegspektroszkópos eredmények azt mutatják, hogy a reakció megfelelő mértékben végbement. A nyers terméket úgy kaphatjuk meg, hogy a pH-t erősen lúgosról óvatosan beállítjuk gyengén lúgosra, utána megfelelő oldószerrel, például metilén-kloriddal extraháljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. ( 2-[ ( amino-piridinil)-amino ]-fenil )fenil-metanon közbenső termékek előállítása A nitrovegyületeket különböző módszerekkel redukálhatjuk, például: a) palládium/C és hidrogén b) vaspor és ecetsav c) cinkpor és valamilyen bázis. Ezek a közbenső termékek a reakciókeverékből nehezen különíthetők el, ezért az az előnyösebb eljárás, hogy elválasztás nélkül, közvetlenül ciklizáljuk őket pirido[l,4]-benzodiazepinné. Az alábbi példákban az intermedierek, valamint a pirido[l,4]-benzodiazepinek előállítását mutatjuk be. A kapott vegyületek szerkezetét pedig az I—III. táblázatok tartalmazzák. I. példa (2-[( 3-nitro-2~piridinil ) -amino ] -fenil) -fenil-me tanon 56,0 g (0,28 mól) 2-amino-benzofenon és 49,6 g (0,31 mól) 2-klór-3-nitro-piridin keverékét keverés közben olajfürdőn melegítjük 150°C-on 45 percig (ekkor megszűnik a sósavgáz fejlődése). A terméket megosztjuk 130 ml metilén-klorid és 250 ml vizes hidrogén-karbonát oldat között. A vizes réteget háromszor extraháljuk 50-50 ml metilén-kloriddal. A metilén-kloridos oldatokat összegyűjtjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és leszűrjük. A metilén-kloridot forgó vákuum-bepárlóban eltávolítva sötétbarna, sűrűn folyó olajat kapunk. A terméket oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, a szilikagélről történő leoldáshoz metilénkloridot használunk. A metilén-klorid elpárologtatása után narancsszínű olajat kapunk, mely lassan kikristályosodik. A kristályos anyagot 105 ml 1 : 1 arányú terc-butil-alkohol/-petroléter (30-60) elegygyel eldörzsöljük. Centrifugálás és szárítás után 50.5 g (58%) sárga, szilárd anyagot kapunk. O. p.: 85 °C. Elemanalízis a CjgHjjNjOj összegképlet alapján: számított: C 67,71; H 4,10; N 13,16%, mért: C 67,34; H 4,07; N 13,12%. 2. példa (2-[( 3-nitro-2-piridinil) -amino ] -fenil) -fenil-metanon-hidroklorid 56.0 g (0,28 mól) 2-amino-benzofenon és 49,6 g (0,31 mól) 2-klór-3-nitro-piridin elegyét keverés közben olajfürdőn melegítjük 150 °C-on 45 percig. Lehűtés után a termékből 8,7 g-ot 45 ml metilénkloridban oldunk, 15 percen át hidrogén-klorid gázt vezetünk bele, majd 100 ml hexánt adunk hozzá. 20 perccel keverés után a szilárd anyagot leszűrjük és kétszer átmossuk metilén-klorid és hexán 1 : 3 arányú elegyével. Szárítás után 8,2 g (81,6%) terméket kapunk. 3a példa 3-Klór-fenil- (2[(3-nitro-2-piridinil) -amim ]fenil)-metánon 10.0 g (0,043 mól) 2-amino-3'-klór-benzofenon olvadékához keverés közben, nitrogén-atmoszférában, 115-120 ”C-on 2 részletben, 20 perces időközökben hozzáadunk 6,3 g (0,040 mól) 2-klór-3- nitro-piridint. A reakcióelegyet 4 órán át 125 °C-on tartjuk, majd erőteljes keverés közben 250 ml 3n sósav-oldatba öntjük. A keveréket lehűtjük, a vizes részt dekantáljuk, és a maradékot 150 ml metilénkloridban oldjuk. A metilén-kloridos oldatot ötször átmossuk 30-30 ml 3n sósavoldattal, egyszer 30 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal, és egyszer 30 ml telített, vizes nátrium-klorid oldattal. Az átmosott metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropil-éterből átkristályosítva 4,23 g (28%) sőtétsárga, szilárd anyagot kapunk. O. p. : 124-125 °C. Elemanalizis a C]8H12N30jC1 összképlet alapján számított: C 61,11; H 3,42; N 11,88%, talált: C 60,88; H 3,40; N 11,75%. 3b és 3c példa Ha a 3a példában leírt eljárásban a 2-amino-3'klór-benzofenont 2-amino-5-metil-benzofenon vagy 2-amino-4-metoxi-4'-klór-benzofenon ekvimoláris mennyiségével helyettesítjük, akkor 3b (2-[(3-nitro-2-piridinil)-amino]-5-metil-fenil)fenil-metanont vagy 3c 4-klór-fenil-(4-metoxi-2-[(3-nitro-2-piridinil)amino]-fenil)-metanont kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
