190448. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 114-pirido [2,4] [1,4] benzodiazepin-származékok előállítására
1 190 448 2 A találmány tárgya új eljárás antidepresszív hatású új 1 lH-pirido[2,3-b][l,4] benzodiazepin-származékok előállítására (2-[(nitro-piridinil)-amino]fenil)-fenil-metanon közbenső termékeken keresztül. Ezen közbenső termékek és származékaik egy része is mutat antidepresszív hatást. A. Wander a 907 646 számú angol szabadalmi leírásban közli néhány olyan dibenzo-diazepin előállítását, melyek a szénatomon fenilcsoporttal, az egyszeres hídkötéssel kapcsolódó nitrogénatomon pedig alkil- vagy amino-alkil-csoporttal vannak szubsztituálva. A Wander által alkalmazott eljárás módszere: az orto-acil-amino-difenil-aminok ciklusos dehidratálása. Aril-metanonokra és/piridovegyületekre a leírás nem terjed ki. A C. A.80, 13 350 In közlemény a diázepinek előállítását ismerteti, példaként 2-amino-benzofenonok és ornitin kiindulási anyagok alkalmazásával. A találmány szerinti eljárás intermedierjei olyan (I) általános képletű (2-[(nitro-piridinil)-aminojfenil)-fenil-metanonok, melyek képletében R jelentése hidrogénatom, B jelentése karbonilcsoport, Ar, Z, Y, alk1 és Q jelentése a (X) általános képletnél megadottal azonos. A pirido[l,4]benzodiazepinek előállítása során az (I) általános képletű vegyületeket (2-[(aminopiridinil)-amino]-fenil)-fenil-metanonokká redukáljuk, melyek a (II) általános képlettel írhatók le, ahol a képletben B, Ar, Y, Z, alk1 és Q jelentése a fenti. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek tehát közbenső termékek a (X) általános képletű 11H- pirido[2,3-b][ 1,4]-benzodiazepin-származékok előállításában. A találmány szerinti eljárással olyan pirido[l,4]-benzodiazepin vegyületek állíthatók elő, melyek (X) általános képletében Ar jelentése fenilcsoport, alk1 jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport, Q jelentése —NR'R2 általános képletű csoport, ahol R1 és R2 1-4 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti eljárás során (2-[(nitro-piridinil)-amino]-fenil)-fenil-metanonokat vagy ezeknek olyan származékait állítjuk elő, melyek az egyszeres hídkötéssel kapcsolódó nitrogénatomon egy -alk1NR1R2-csoportot (amino-alkilezés) - melyben R1 és R2 jelentése a fenti - tartalmaznak, majd a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk. Az igy kapott (2-[(amino-piridiniI)-amino]-fenil)-fenilmetanont a (X) általános képletű pirido[l,4]benzodiazepinné ciklizáljuk. A jelölésekre való hivatkozásnál a továbbiakban az „1-4 szénatomszámú alkilcsoport” kifejezés például metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil- vagy tercier butil-csoportot jelent. Az 1-5 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó „alk1” összekötő alkilénlánc lehet például metilén-, etilén-, propilén-, etilidén-, propilidén-, izopropilidén-, 1,3-butilén- vagy hasonló csoport. A „halogénatom” kifejezés jelentése lehet klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, előnyösen klór-, brómvagy fluoratom. A „savaddíciós só” kifejezés a (X) általános képletű vegyületekkel képzett sókat jelenti, melyek előállíthatok a találmány szerinti eljárással a reakciók során, vagy azon célból, hogy elősegítsük különböző vegyületek elkülönítését vagy tisztítását. Erős savak savaddíciós sói például a sósavval, kénsavval, foszforsavval stb. képzett sók. Gyenge savak savaddíciós sói például a fumársawal, maleinsavval, oxálsawal stb. képzett sók. A szóban forgó vegyületek sói úgy alakíthatók át szabad bázissá, hogy egy oldószer, például metilén-klorid és egy bázis, például nátrium-hidroxid vizes oldata között megosztjuk, majd az oldószerréteget vákuumban elpárologtatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antidepresszív hatásának meghatározására az E. L. Engelhardt és munkatársai által leírt eljárást [J. Med. Chem. 11 (2): 325 (1968)] alkalmaztuk. A vegyületet 20 mg/kg-os mennyiségben adtuk be öt kifejlett egér (ICR-DUB tenyészet) hashártyájába, 30 perccel azt megelőzően, hogy tetra-benzazinból (metán-szulfonátsó alakjában ptózist (a szemhéj teljes lecsúkódását) előidéző adagot (32 mg/kg, hashártyába) adtunk be. Harminc perc elteltével minden egyes állatnál megállapítottuk, hogy bekövetkezett-e a ptózis. A Lichtfield és munkatársai által leírt [J. Pharmacol. Ex. Therap. 96: 88-113 (1949)] eljárás segítségével bármely vegyületre meghatározható az egerek tetrabenzazines blokkolással előidézett ptózisában mutatott ED50 érték (közepesen hatásos dózis). A találmány tárgya tehát új eljárás olyan új pirido[l,4]-benzodiazepinek előállítására, melyek az egyszeres hídkötéssel kapcsolódó nitrogénatomon amino-alkil-csoporttal vannak szubsztituálva. A találmány kiterjed a (X) általános képletű 1 lH-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepineket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. A találmány szerinti új eljárás pirido[l,4]benzodiazepinek előállítására az alábbi lépésekből áll : 1. lépés: egy (IV) általános képletű (2-aminofenil)-fenil-metanont vagy annak valamely analógját egy (III) általános képletű halogénezett nitropiridinnel reagáltatunk, igy egy (I) általános képletű (2-[(nitro-piridinil)-amino]-fenil)-fenil-metanont vagy azzal analóg vegyületet kapunk, melyben R jelentése hidrogénatom, Ar és B jelentése azonos a fenti (I) általános képletre megadottal ; 2. lépés : a kapott vegyületet egy Q-alk'-halogénatom általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, így egy (Ib) általános képletű vegyületet kapunk, melyben Ar, B, alk1 és Q jelentése azonos a fenti (I) általános képletnél megadottal; 3. lépés: a 2. lépéssel előállított vegyület nitrocsoportját redukáljuk, így a (II) általános képletű vegyületet kapjuk, melyben Ar, B, alk1 és Q jelentése azonos a fenti (I) általános képletnél megadottal ; 4. lépés: a 3. lépésben kapott vegyületet a (X) általános képletű vegyületté ciklizáljuk, melyben Ar, alk1 és Q jelentése a fenti. (2-f (nitro-piridinil) -amino ]-fenil) -fenil-metanon közbenső termék előállítása Általában egy halogénezett nitro-piridin és egy amino-benzofenon keverékét melegítjük 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
