190445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szalicilsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 445 2 sav-nátriumsó, op.: 217-220 °C (etanolból); 2-etoxi-4-[2-(2-oktametilén-imino-piridin-3-karboxamido)-etil]-benzoesav-nátriumsó, op. : 237-240 °C (etanolból). Azonos módon, de a sóképzési lépés nélkül kapjuk a 2-etoxi-4-[2-(2-hexametilén-imino-piridin-3- karboxamido)-etil]-benzoesavat, op.: 135-137 °C (etanolból). 2. példa 4-[2-( 2-l3,5-dimetil-piperidinol~piridin-3-karboxamido)-etil]-2-metoxi-benzoesav és nátriumsója 15 5,43 g 4-[2-(2-klór-piridin-3-karboxamido)-etil]- 2-metoxi-benzoesav-etilésztert az 1. példa szerint 6,8 g 3,5-dimetil-piperidinnel reagáltatunk. Az észter elszappanosítása után 4-[2-(2-/3,5-dimetil-piperidino/-piridin-3-karboxamido)-etil]-2-metoxi- 2o benzoesavat kapjuk, amely 73-75 °C-on olvad. Az 1. példa szerint készített nátriumsó 235-238 °C-on olvad (etanolból). A kiindulási anyagként alkalmazott észtert az alábbiak szerint készítjük: 25 2-hidroxi-4-metil-benzoesavat kálium-karbonáttal és dimetil-szulfáttal 2-metoxi-4-metil-benzoesav-metilészterré (fp.: 100 °C/0,7 Hgmm) reagáltatunk, az észtert 2 n nátrium-hidroxid-oldattal elszappanosítjuk, a kapott 2-metoxi-4-metil-benzoe- 3Q savat (op. : 103-104 °C) 4-bróm-metil-származékká J brómozzuk (op.: 123-125 °C), és kálium-cianiddal 4-ciano-metil-vegyületté (op. : 105-107 °C, toluolból) alakítjuk. A terméket feloldjuk és az 1. példában leírtak szerint Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. Etanolos sósavval kezelve 4-(2-aminoetil)-2-metoxi-benzoesav-etilészter-hidrokloridot kapunk (op. : 86-88 °C). Az etilészterből 2-klórnikotinsawal, klórhangyasav-metilészterrel és trietil-aminnal a 4-[2-(2-klór-piridin-3-karboxamido)-etil]-2-metoxi-benzoesav-metilésztert állítjuk4 elő olaj alakjában. Az 1., illetve 2. példa szerint eljárva 4-[2-(2-heptametilén-imino-piridin-3-karboxamid)-etil]-2- metoxi-benzoesav-nátriumsót ( + 1 mól nátriumacetát) (bomláspont 262-265 °C, acetonos kezelés 45 után) és a 2-metoxi-4-[2-(2-oktametilén-imino-piridin-3-karboxamido)-etil]-benzoesav-nátriumsódihidrátot (amely - éteres eldörzsölés után - 250-253 °C-on bomlik) állítjuk elő. 3. példa 4-[ 2-(2-/3,5-dimetil-piperidinol-kinolin-3-karboxamido ) -etil]-2-metoxi-benzoesav-nátriumsó 7,1 g 2-(3,5-dimetil-piperidíno)-kinolin-3-karbon- 55 savat (op. : 56-58 °C, előállítva 2-klór-kinolin-3- karbonsavból és 3,4-dimetil-piperidinből) 25 ml dimetil-formamidban feloldunk. Az oldathoz 3,81 g 1-hidroxi-benztriazolt, 6,92 g trietilamint, 6,18 g diciklohexil-karbodiimidet és 6,5 g 4-(2-amino- 60 etil)-2-metoxi-benzoesav-etilészter-hidrokloridot (előállítása a 2. példa szerint) adunk. A reakcióelegyet 40-50 °C-on 6 órán át keverjük, majd lehűtjük, szűrjük és a szűrletet 300 ml vízre öntjük. Az elegyet háromszor 100 ml etil-acetáttal extra-65 háljuk, az egyesített etil-acetátos frakciókat nátriunr-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, végül bepároljuk. 4-[2-(2-/3,5-dimetil-piperidino/-kinolin-3-karboxamido)-etil]-2-metoxi-benzoesavetilésztert kapunk. Az észtert 100 ml etanolban oldjuk és 25 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával elszappanosítjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, az oldatot savanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázis bepárlása útján a megfelelő karbonsavat kapjuk, amelyet ekvivalens mennyiségű nátrium-etilát hozzáadásával 4-[2-(2-/3,5-dimetil-piperidino/-kinolin-3-karboxamido)-etil]-2-metoxi-benzoesav-nátriumsóvá alakítunk, amely 208-210 °C-on olvad. 4. példa 4-[ 2-(2-/3,5-dimetil-piperidino/-piridin-3-karboxamido ) -etil]-2-metoxi-benzoesav-nátriumsó 5,85 g 2-(3,5-dimetil-piperidino)-nikotinsavat (előállítva 2-klór-nikotinsavból és 3,5-dimetil-piperidinből) 25 ml dimetil-formamidban feloldunk. Az oldathoz 10,41 g 32,4%-os 1-hidroxi-benztriazolt, 6,5 g 4-(2-amino-etil)-2-metoxi-benzoesav-etilészter-hidrokloridot, 6,92 ml trietil-amint és 6,18 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd a reakcióelegyet 50 °C-on 30 percen át keverjük és egy éjszakán át szobahőfokon állni hagyjuk. A kivált diciklohexil-karbamidot leszívatjuk, 25 ml dimetil-formamiddal kimossuk, és a mosóvízzel egyesített szűrletet 250 ml jeges vízre öntjük. Az elegyet háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos extraktumokat nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként a 4-[2-(2-/3,5-dimetilpiperidino/-piridin-3-karboxamido)-etil]-2-metoxibezoesav-etilésztert kapjuk. Az észtert 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal lúgosított 25 ml metanolban 6 órán át forraljuk, a kapott oldatot bepároljuk és a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot jégecettel savanyítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A kapott karbonsavat ekvivalens mennyiségű frissen készített nátriumetiláttal a cím szerinti Na-sóvá alakítjuk, amely 239 °C-on olvad (etanolból). 5. példa 4-[2-(2-lcisz-3,5-dimetil-piperidinoj-piridin-3- karboxamido) -etil]-2-metoxi-benzoesav és Na-sója, valamint 4-[ 2-( 2~/transz-3,5-dimetil-piperidino/-piridin-3- karboxamido)-etil]-2-metoxi-benzoesav és Na-sója A 4. példa szerint kapott vegyület cisz/transzelegyet alkot. A két vegyületet oszíopkromatográfiával választjuk szét. 20 tf-rész kloroformból, 30 tfrész ciklohexánból, 5 tf-rész jégecetből és 5 tf-rész 90%-os etanolból oldószerelegyet készítünk, amelyben a karbonsavat feloldjuk. Az oldatot a Kieselgél-oszlopra felvisszük. Eluensként a fenti 4
