190442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 190 442 2 Néhány esetben előnyös azonban a (IV) általános képletű vegyületek 2-amino-csoportját a fent megnevezett R6 amino védőcsoportokkal védeni. Acilezés után a védőcsoport az önmagában ismert módon lehasítható, így pl. a tritilcsoport karbonsavakkal, pl. ecetsavval, trifluor-ecetsavval vagy hangyasavval, a klór-acetil-csoport pedig tiokarbamiddal. Ha magukat a (IV) általános képletű karbonsavakat vagy azoknak az aminocsoportban védett származékait használjuk acilezőszerként, akkor célszerűen kondenzálószer, pl valamely karbodiimid, így N,N'-di-ciklohexil-karbodiimid jelenlétében dolgozunk. A (IV) általános képletű karbonsavak aktiválása különösen kedvező módon bizonyos karbonsavamidok és például foszgén, foszfor-pentaklorid, tozil-klorid vagy oxalil-klorid segítségével történik, ahogyan ezt a 28 04 040 sz. NSZK-beli szabadalmi leírásban ismertetik. A (IV) általános képletű karbonsavak aktivált származékaiként előnyösen használhatók a halogenidek is, elsősorban kloridok, amelyek az önmagában ismert módon halogénezőszerekkel, pl. foszfor-penta-kloriddal, foszgénnel vagy tíonil-kloríddal állíthatók elő, cefalosporin kémiai irodalomban ismertetett kímélő reakciókörülmények között. A (IV) általános képletű karbonsavak előnyösen használható aktivált származékai továbbá az anhidridek és vegyes anhidridek, azidok és előnyösen p-nitro-fenollal, 2,4-dinitro-fenollal- metilén-ciánhidrinnel, N-hidroxi-borostyánkősav-imiddel és N- hidroxi-ftálimiddel főként pedig 1-hidroxi-benzotriazollal és 6-klór-l-hidroxi-benzo-triazolial aktivált észterek. Előnyösen használható vegyes anhidridek a kis szénatomszámú alkánsavakkal, így ecetsavval alkottak továbbá különösen kedvezőek a helyettesített ecetsavakkal, így pl. triklór-ecetsavval, pivalinsavval vagy cián ecetsavval kapott vegyes anhidridek. Igen kedvezőek azonban a szénsav-félészterekkel alkotott vegyes anhidridek, melyekhez például úgy jutunk, hogy az aminocsoportjukon védett (IV) általános képletű karbonsavakat klór-hangyasav-benzil-észterrel, p-nitro-benzilészterrel, izo-butil-észterrel, etil-észterrel vagy allilészterrel reagáltatjuk. Az aktivált származékokat elkülönített preparátumok alakjában használhatjuk vagy reakcióelegyben előállíthatjuk. A (III) cefémsav-származékok átalakítása általában valamely (IV) általános képletű karbonsav vagy annak aktivált származéka reakciójával történik valamely ismert oldószer jelenlétében. Alkalmas oldószerek a klórozott szénhidrogének, így főként metilén-klorid és kloroform; éter, így pl. dietil-éter, előnyösen tetrahidro-furán és dioxán; ketonok, így főként aceton és butanon; amidok, így előnyösen dimetil-formamid és dimetil-acetamid, végül víz. Előnyösnek mutatkozott az ismertetett oldószerek elegyének használata is. Ez főként akkor fordul elő, ha a (III) általános képletű cefém vegyületet valamely (IV) általános képletű karbonsav in situ előállított aktivált származékával reagáltatjuk. A (III) általános képletű cefém vegyületek reakciója valamely (IV) általános képletű karbonsavval vagy annak aktivált származékával - 80 °C és kb. + 80 °C közötti, előnyösen — 30 °C és + 50 °C közötti, leginkább pedig - 20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklettartományban megy végbe. A reakció időtartama a hatóanyagoktól, a hőmérséklettől és az oldószer-elegytől függ, szokásosan 1/4 és 72 óra között változhat. A savhalogenidekkel végbemenő reakció során a felszabaduló hidrogén-halogenid megkötése céljából adott esetben valamely savmegkötőszert használunk. Ilyenek lehetnek elsősorban tercier aminok, így pl. trietil-amin vagy dimetil-anilin, anorganikus bázisok, így pl. kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát, alkilén-oxidok így pl. propilén-oxid. Előnyös lehet valamely katalizátor így pl. dimetilamino-piridin jelenléte is. Amennyiben a (III) általános képletű vegyületek ben az aminocsoport valamely reakcióképes származéka alakjában van jelen, akkor olyan esettel állunk szemben, amely az irodalomban az amidálás néven ismeretes. így például olyan szilil-származékok jönnek számításba, melyeket a (III) általános képletű vegyületek és valamely szilil-vegyület, pl. trimetil-klór-szilán vagy bisz-(trimetil-szilil)acetamid reakciójával kapunk. Ha a reakciót valamely, az aminocsoportban aktivált vegyülettel vitelezzük ki, célszerű inert oldószert, pl. metilén-kloridot, tetrahidro-furánt vagy dimetil-formamidot használni. A (I) általános képletű (1= 1) szulfoxidokat a (I) általános képletű (1 = 0) cefalosporin-származékokból önmagában ismert módon, oxidációval állítjuk elő, A cefém-gyűrűben a kén oxidációjához alkalmasak például azok az irodalomban ismertetett eljárások, melyek oxidáció révén SO— és S02— vegyületekhez vezetnek. Ezen oxidálószereket foglalja pl. F. Körte szerző Hauptgruppenelemente und deren Verbindungen c. cikkében (Methodicum Chimicum, 7. köt. 1976) vagy E. F. Flynn: Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology. Academic Press, New York and London, 1972. Itt ismertetik a szerzők az oxigénnel, peroxidokkal, hidrogén-peroxidokkal, persavakkal, szingulettoxigénnel, hidrogén-szuperoxiddal valamint ezek szerves és szervetlen, oxidációnak ellenálló savakkal, így foszforsavval, hangyasavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavval alkotott keverékekkel, mint oxidálószerekkel fény által szenzibilizált oxidációs reakciókat. A persavakat in situ is előállíthatjuk a savak és hidrogén-szuperoxid összekeverésével. A 3-klór-perbenzoe-savat előnyösen közvetlenül adagoljuk. Az oxidációhoz oldószerként alkalmas minden, a reakció körülményei között állandó oldószer, így például dioxán, tetrahidro-furán, kloroform, metilén-klorid, ecetsav, hangyasav, trifluor-ecetsav, glikol-dimetil-éter, benzol, klór-benzol, tetrametilkarbamid, dimetil-formamid és dimetil-acetamid. A reakciókörülmények és az oxidálószer mennyisége a kívánt végterméktől és a cefém vázon lévő szubsztituensektől függ. Az R és S-szulfo-oxidok előállításához oxidációs egyenértéknyi mennyiség (megfelel aktív oxigénatomnak) vagy csekély felesleg elegendő. A reakció hőmérséklete kb. — 20 °C és + 80 °C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
