190442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 190 442 2 közötti hőmérsékleten mindamellett az oxidációt a lehető legalacsonyabb, előnyösen - 20 °C és + 20 °C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki. A (I) általános képletű vegyületek oxidációjánál (ahol 1 = 0)- mint az a 7-acil-amino-cefém-származékoknál ismert - túlnyomórészt S konfigurációjú szulfoxidok képződnek. Az R és S konfigurációjú szulfoxidok szétválasztása és jellemzése eltérő oldhatóságuk és a kromatográfiás szétválasztásnál különböző futási sebességük alapján történik. Az R és S-szulfoxidok megkülönböztethetők továbbá NMR spektroszkópia segítségével (lásd az E. H. Flynn szerzőtől fent megnevezett irodalmi hivatkozást). A (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóra példaként említjük a hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, foszforsavval vagy szerves savakkal, így metánszulfonsawal, O-toluol-szulfonsawal vagy maleinsawal alkotott sókat. A (111) általános képletű vegyületeket ismert módon például a védett aminocsoporttal rendelkező 7-amino-cefalosporánsavból ugyanúgy kapjuk, mint ezt már R7 nukleofil helyettesítésénél ismertettük. A (IV) általános képletű vegyületek, valamint a B szimbólummal jelölt piridinium-csoportnak megfelelő piridin-származékok az irodalomból ismertek, vagy az irodalomból ismert módon előállíthatok. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik kiemelkedően jó baktériumölő hatást fejtenek ki mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumokkal szemben. Szakember számára meglepő módon a találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületek a penícíllináz- és cefalosporinázképző baktériumokkal szemben is jó hatásfokúak. Minthogy emellett kedvező toxikológiai és farmakológiái sajátságokkal rendelkeznek, értékes gyógyászati anyagok. A találmány tárgya továbbá legalább, egy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények, melyek a mikrobák okozta fertőzések leküzdésére alkalmasak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek más hatóanyagokkal, így penicillinekkel, cefalosporinokkal vagy amino-glikozidokkal kombinálhatok. Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik orálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán adhatók be. A legalább egy (I) általános képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal, pl. töltőanyaggal, emulgeátorral, csúsztatószerei, ízesítőszerrel, színezőanyaggal vagy pufferanyaggal összekeverünk és megfelelő galenikus alakra hozzuk. E készítmények lehetnek tabletták, drazsék, kapszulák, parenterális alkalmazásra megfelelő szuszpenziók vagy oldatok. Hordozó- vagy hígítóanyagként például megemlítjük a tejcukrot, talkumot, agar-agart, poli-glikolokat, etanolt és vizet. Parenterális adagolásra elsősorban vizes oldatok vagy szuszpenziók jönnek számításba. Lehetséges azonban a hatóanyagokat önmagukban is, hordozó- vagy hígítószer nélkül, megfelelő készítmény formájában, pl. kapszulákban alkalmazni. A (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik alkalmas napi dózisa 60 kg testsúlyú felnőttre számítva 0,1-20 g között, előnyösen 0,5-4 g között változik. A hatóanyagokat lehet egy vagy több adagban alkalmazni. Az egyszeri dózis 50-1000 mg előnyösen 100-500 mg hatóanyag. A 3 037 101 sz. NSZK-beli közrebocsátási iratból ismeretesek olyan cefém-vegyületek, melyek (I) általános képletében 1 jelentése O, B jelentése piridiniumcsoport és —(A)„R2 jelentése —CH2COOR' (R1 = H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport), a 2 921 316. sz. NSZK-beli közrebocsátási irat pedig olyan cefém-vegyületeket ismertet, melyek (I) általános képletében 1 jelentése O, B jelentése piridinium- vagy 3- vagy 4-karbomoil-piridinium-csoport, továbbá amelynek oxi-imino- részén valamely (j) általános képletű csoport (Ra b = 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilidéncsoport) áll. A találmány szerinti eljárással a kiviteli példákban említetteken túlmenően többek között (L) általános képletű termékek is előállíthatok. A (L) általános képletben a —(A)nR2 csoport jelentése az előzőekben megadottal azonos, előnyösen azonban —ch2cooh, —ch2cn, —CH2COOCH3, —CH(CH3)COOH, — CH2COOC2H5, —C(CH3)2COOH, —ch2conh2, —ch2—c—cooh II ch2 képletű csoport. Az alábbi kiviteli példákkal a szín térállású vegyületek találmány szerinti előállítását mutatjuk be. /. példa a) (6R, 7R)-3-acet~oxi-meül-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il ) -2-karboxi-metil-oxi-imino-acetamido ]cef-3-ém'4-karbonsav, trifluor-acetát 1,7 g (2 mmól) (6R, 7R-3-acet-oxi-metil-7[(Z)-2-terc-butoxi-karbonil-metil-oxi-imino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-ém-4-karbonsav-terc-butil-észter és 20 ml trifluor-ecetsav oldatát szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyet besűrítjük, a maradékot dietil-éter és npentán 2 : 1 arányú elegyével digeráljuk, leszívatjuk és levegőn szárítjuk. A kitermelés megközeliti az elméletileg számított mennyiséget. IR spektrum : 1800 cm“1 (laktám CO). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
