190437. lajstromszámú szabadalom • Eljárás linkomicin és klindamicin-származékok előállítására
1 190 437 2 A találmány tárgya eljárás linkomicin- és klindamicin-származékok előállítására. A linkomicin antibiotikum jellemzőit és előállítását a 3 086 912 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás írja le. A klindamicinnel a 3 496 163 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás foglalkozik. Ezeket az antibiotikumokat mind az ember-, mind az állatgyógyászatban alkalmazzák. Ezeknek az antibiotikumoknak különböző származékaival sok különböző szabadalmi leírás foglalkozik. A linkomicin szerkezetét a (III) képlet, a klindamicin szerkezetét a (IV) képlet szemlélteti. A találmány szerinti új vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezzük. Az (I) általános képletben Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése az (a) általános képletű csoport, ahol X jelentése metil-1-tio-a-linkozaminid-, metil-7(S)-7-dezoxi-7-hidroxi-1 -tio-a-linkozaminid-, vagy metil-7(S)-7-dezoxi-7-klór-1 -tio-a-linkozaminid-csoport. A találmány tárgyát képezi ezen vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak az előállítása is. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rt jelentése a már megadott - metil- 1-tio-a-linkozaminiddel, metil-7(S)-7-dezoxi-7-hidroxi-l-tio-a-linkozaminiddel vagy metil-7(S)-7-klór-1 -tio-a-linkozaminiddel reagáltatunk. Az új analógok előállítására alkalmazott módszer ismert eljárás, amelyben a megfelelő savat a megfelelő cukoraminnal kapcsoljuk össze [„Mixed Carboxylic Acid Anhydride Procedure”, Chemistry of The Amino Acids, 2, 970, John Wiley and Sons, Inc. (1961)]. Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok a találmány szerint a metil-, az etil-, a propil-, a butilcsoportot és ezeknek elágazó szénláncú izomerjeit foglalják magukban. A halogénatom klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom lehet. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik, anélkül, hogy bármilyen szempontból korlátoznák találmányunkat. A megadott százalékos értékek súlyszázalékot jelentenek, az oldószerelegyeknél az oldószerek arányát térfogatra vonatkoztatjuk. 1. példa Metil-7( S)~ 7-dezoxi-7-klór-l~tio~a.~linkozaminid-4-cisz-etil~L-piridin-2-karbonsav-hidroklorid a) reakcióvázlat 67 g (0,357 mól) 4-etil-piridin-2-karbonsav hidroklorid [C. A. 51, 1643a (1957)] és 71,5 g (0,714 mól) trietil-amin 2,51 acetonitrilben készi tett oldatát lehűtjük 10 °C hőmérsékletre és részle tekben hozzáadunk 47,6 g 0,354 mól) izobutil-klór-formiátot. A reakcióelegyet (A oldat) 1 órán keresztül keveijük 20 °C hőmérsékleten. 97,7 g metil-7(S)-7-dezoxi-7-klór-l-tio-a-linkozaminid (J. Med. Chem., 72-780, (1969), B. j. Magerlein and F. Kagan) 1500 ml aceton és 1500 ml víz meleg elegyében való feloldásával elkészítjük a B oldatot. Az így kapott B oldatot lehűtjük 30 °C hőmérsékletre és egyszerre hozzáadjuk az A oldathoz. Az így kapott reakcióelegyet 18 órán keresztül keverjük 25 °C hőmérsékleten és az aceto-nitrilt vákuumban eltávolítjuk. A kapott fehér, pépes anyagot szűrjük, a kristályos anyagot összegyűjtjük és szárítjuk, így 95 g tiszta terméket kapunk. A szűrletet kromatográfiásan feldolgozzuk és így további 10 g terméket kapunk. Kitermelés: 73% Elemanalizis : C17H25CIN205S számított: C 50,42 H 6,22 N 6,92 kapott: C 50,67 H 6,40 N 6,64 számított: S 7,92 Cl 8,76 kapott: S 7,90 Cl 8,70 c£HC1’ = (C 1,0)+ 293° 2. példa A metil-7(S)~7-dezoxi~7-klór-l-tio-tx-linkozaminid egyéb analógjainak előállítása Az 1. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy az aminosavat az alábbiakban megadott aminosavakkal helyettesítjük és így a megfelelő új antibakteriális aktivitású származékokat állítjuk elő szabad bázis vagy a savaddíciós só formájában. A savaddíciós sókat ismert módszerekkel állítjuk elő. Az aminosavak a következők: Aminosav Származék jele (A,) képletű vegyület U-45 863 (A2) képletű vegyület U-46 138 (A3) képletű vegyület U-46 137 (A4) képletű vegyület U-45 656 (A5) képletű vegyület U-45 652 (A6) képletű vegyület U-45 657 3. példa Metil-l-tio-adinkozaminid-származékok előállítása Az 1. példában leírtakkal azonos módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy az aminosav helyettesítésére az alábbiakban megadott aminosavakat használjuk és a metil-7(S)-7-dezoxi-7-klór-l-tio-alinkozaminid helyett a metil-l-tio-a-linkozaminidet [J. Am. Chem. Soc., 89, 2448 (1967) W. Schroeder, B. Bannister és H. Hoeksema] alkalmazzuk. A következő antibakteriális hatású származékokat kapjuk : Aminosav Származék jele (A3) képletű vegyület U-46 136 (Aj) képletű vegyület U-45 653 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
