190434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-trifluor-metil-metil és 2,5-dimetil-4'-hidroxi-alfa-etilbenzhidrol, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 434 2 A vegyületek az alábbi módszerekkel vizsgálva egyéb központi idegrendszeri hatást 120mg/kg-os dózisban sem mutattak: elektroshock (Swinyard, E. A., Brown, W. C., Goodman, L. S.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 106., 319., 1952.) metrazol görcs (Everett, G. M., Richards, R. K. : J. Pharmacol. Exp. Ther., 81., 402., 1944.), tioszemikarbazid görcs (Da Vanzo, J. P., Greig, M. E., Cormin, M. A.: Amer. J. Physiol., 201., 833., 1961.), sztrichnin görcs (Kerley, T. L., Richards, A. G., Begley, R. W., Abreu, B. B., Wesver, L. C.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 132., 360., 1961.), nikotin görcs (Stone, C. A., Mecklenburg, K. L., Torhans, M. L.: Arch. Int. Pharmacodyn., 117., 419., 1958.), forgórúd (Kinnard, W. J., Carr, C. J.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 121., 354., 1957.), fizosztigmin letalitás védés (Nose, T. és Kojima, M.: Europ. J. Pharmacol., 10., 83., 1970.), yohimbin potencirozó hatás (Quinton, R. M.: Brit. J. Pharmacol., 21., 51., 1963.), fájdalomcsillapító hatás (Bianchi, C., Franceschini, J.: Brit. J. Pharm. Chemother., 9., 280., 1954.). A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granuláló anyagként például zselatint, karboximetil-cellulóz-nátriumot, metil-cellulózt, poli-vinil-pirrolidont vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamilopektint vagy formaldehid-kazeint stb, is. Antiadhezív és csúsztató anyagként talkumot, kollodiális kovasavat, sztearint, kalcium- és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk. A tablettákat például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos óldiával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és antiadhéziv segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettákat kívánt esetben a gyógyszerkészitésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, így pédául cukor, cellulóz-származékok (metil- vagy etilcellulóz, karboximetil-cellulóz-nátrium stb.), poli-vinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszerszínezékek, élelmiszerfestéklakkok, aromaanyagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával drazsírozhatjuk. Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük. Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivöanyag-masszát, úgynevezett adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, így például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit, előnyösen Witepsol néven védjegyzett vivőanyagokat használhatunk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyag-masszába homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk. Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításakor a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, így például poli-oxi-etilén-szorbitán-monolaurát, -monooleát vagy -monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben és/vagy különböző szerves oldószerekben, így például glikol-éterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerválószereket, így például benzilalkoholt, p-oxibenzoesav-metil- vagy -propil-észtert, benzalkónium-kloridot vagy fenil-merkuri-borátot stb., továbbá antioxidánsokat, így például aszkorbinsavat, tokoferolt, nátrium-piroszulfátot, és adott esetben fémnyomok megkötésére komplexképző anyagot, igy például etilén-diamin-tetraacetátot, továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenítőt, így például lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk. A napi adag a beteg állapotától függően 0,1-300,0 mg/kg, előnyösen 2,0-160 mg/kg hatóanyag lehet, előnyösen kisebb részadagokban. A 3-trifluor-metil- és 2,5-dimetil-4'-hidroxi-aetil-benzhidrolt úgy állíthatjuk elő, hogy a) 4'-hidroxi-propiofenont (I) általános képletü szenes fém-vegyülettel reagáltatunk, a képletben R, hidrogénatomot és R2 3-trifluor-metil-csoportot jelent vagy R, 2-metil- és R2 5-rnetilcsoportot képvisel és M jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, nátrium-, káliumatom vagy MgX csoport, ahol X jelentése halogénatom, vagy b) egy (II) általános képletü benzofenont - a képletben R, és R2 a fenti jelentésű - valamely etil-csoportot tartalmazó szerves fém-vegyülettel, különösen etil-magnézium-halogeniddel vagy etillítiummal reagáltatunk, vagy c) egy (III) általános képletü vegyületet - a képletben R, és R2 a fenti jelentésű - redukálunk. A kiindulási anyagok ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. \z (I) általános képletü vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált aril-halogenidből az irodalomból ismert módszerek szerint Grignard reagenst készítünk [lásd például M. S. Kharash és munkatársai: Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed., Prentice- Hall. Inc. (1954.) 5-90. oldal], az alkálifémorganikus vegyületeket pedig például a Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, XIII/1. kötet, 134-159., 389-405. oldal (1970.) irodalmi helyen szereplő módszer szerint állíthatjuk elő. A (II) általános képletü hidroxi-ketonokat például Fries-reakcióval szintetizálhatjuk (A. H. Blatt: The Fries reaction in Organic reactions, Ip. kötet, 342. oldal). A (III) általános képletü kiindu-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
