190434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-trifluor-metil-metil és 2,5-dimetil-4'-hidroxi-alfa-etilbenzhidrol, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 434 2 lási anyagok például a 4-benziloxi-propiofenon és ben is. A katalitikus hidrogénezést előnyösen palláa megfelelően szubsztituált fenil-magnézium-halo- dium, célszerűen csontszenes palládium vagy Ragenidek reakciójával állíthatók elő, például a ney-nikkel jelenlétében végezzük, valamilyen, a re- M. S. Kharash és munkatársai által leírt módon 5 akció szempontjából közömbös szerves oldószer[Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed., ben. Oldószerként például rövidszénláncú alifás al- Prentice-Hall Inc., (1954.) 138-143. oldal]. koholokat, étereket, észtereket, alifás, cikloalifás és Az a) eljárást előnyösen úgy valósítjuk meg, aromás szénhidrogéneket vagy ezek elegyét alkalhogy a 4-hidroxi-propiofenont az (I) általános kép- mázhatjuk. A hidrogénezést megvalósíthatjuk légletü szerves fém-vegyület legalább két mólekviva- 10 köri vagy magasabb nyomáson, előnyösen 506,6 lens mennyiségével reagáltatjuk vízmentes közöm- kPa alatt, 20 °C és a reakcióelegy forráspontja köbös szerves oldószerben, előnyösen közömbös gáz- zötti hőmérsékleten. A redukciót előnyösen szobaatmoszférában. Szerves fém-vegyületként célszerű- hőmérsékleten és légköri nyomáson végezzük a en a megfelelően szubsztituált fenil-lítiumot, elő- hidrogénfelvétel megszűnéséig. Ezután a katalizá- % nyösen a megfelelően fenil-magnézium-halogeni- 15 tort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A terméket det, így a -kloridot vagy -bromidot alkalmazzuk. például desztillációval vagy kristályosítással tisztít-A reakciót protont le nem adó szerves oldószerben, hatjuk. így például hexametil-foszfor-amidban, dimetil- A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli szulfoxidban, alifás és cikloalifás éterekben, példá- példákkal szemléltetjük, ul dietil-éterben, dibutil-éterben, etilén-glikol- 20 dimetil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban, alifás és aromás szénhidrogénekben, például ligro- 1. példa inban, benzolban, toluolban, xilolban, vagy a felső- 3-Trifluor-metil-4'-hidroxi-a-etil-benzhidrol rolt oldószerek elegyében hajtjuk végre. Közömbös gázként például nitrogént vagy argont használunk. 25 , 11 8 fém magnéziumból és 101,3 g 3-bróm- A reakcióhőmérséklet - 70 “C és az oldószer for- benzo-trifluoridból készített Grignard-reagens tétráspontja között változhat, előnyösen — 40 °C és rahidrofuránnal készített oldatához 66-68 °C-on 100 °C között végezzük a reagáltatást. A reakció- hozzáadjuk 22,5 g 4-hidroxi-propiofenon 405 ml elegy feldolgozását ismert módszerek szerint végez- tetrahidrofuránnal készített oldatát. Beadagolás hetjük, például úgy, hogy a reakcióelegyet híg vizes 30 után az elegyet 1 órán át tovább forraljuk. Miután ásványi vagy szerves savakkal, így például kénsav, a reakció a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat sósav, ecetsav vagy előnyösen ammónium-klorid szerint végbement, a reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtvizes oldatával megbontjuk és a keletkezett vegyü- jük és jégecet és jég keverékére öntjük. A szerves letet elkülönítjük. A terméket például kromatográ- fázist telített nátrium-klorid-oldattal semlegesre fiával vagy átkristályosítással tisztíthatjuk. 35 mossuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk és az ol-A b) eljárást előnyösen úgy végezhetjük, hogy a dószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. (II) általános képletü benzofenont legalább két A nyersterméket aktívszenes derítés után etil-acetát mólekvivalens etil-magnézium-halogeniddel vagy és n-hexán elegyéből átkristályosítva 30,5 g kristáetil-lítiumma! reagáltatjuk közömbös szerves oldó- lyos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja szer jelenlétében, előnyösen közömbös gázatmosz- 102,5-103 °C. férában. A reakcióban etil-magnézium-haiogenid- Elemzési eredmények C,(jHi5F302 összegképletre ként előnyösen etil-magnézium-jodidot vagy -bro- számítva: midot alkalmazunk. A reakciót a továbbiakban az számított: C 64,86%, H 5,10%, F 19,24%, a) eljárásban ismertetett oldószerekben és hőmér- talált: C 64,89%, H 5,16%, F 18,93%, sékleten, például nitrogén- vagy argonatmoszférában végezzük, és a reakcióelegyet a fent ismertetett módon dolgozzuk fel. 2. példa A c) eljárás szerint úgy járunk el, hogy a (III) 3~Trifluor-metil-4'-hidroxi-a-etil-benzhidrol általános képletü vegyületet redukáljuk. A benzilcsoport reduktív hasítását előnyösen katalitikus 54,1 g 3-trifluor-metil-4'-benzil-oxi-a-etil-benzhidrogénezéssel végezzük. Hidrogénező katalizá- 50 hidrolt 541 ml metanolban 27,1 g 10%-os csontszetorként fémeket, így például ruténiumot, palládiu- nes palládium katalizátor jelenlétében atmoszférimot, platinát, nikkelt, vasat, rezet, kobaltot, kró- kus nyomáson hidrogénezzük. A számított mennyi- ' mot, cinket, molibdént, wolfrámot stb., valamint ségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrezek oxidjait és szulfidjait használhatjuk. Az alkal- jük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálmazott katalizátorokat például úgy állíthatjuk elő, 55 juk. A nyersterméket etil-acetátban csontszénnel hogy nem változó oxidjaikat közvetlenül a reakció- derítjük, majd etil-acetát és n-hexán elegyéből átedényben hidrogénnel redukáljuk. Ez az eljárás kristályosítjuk. így 30,8 g terméket kapunk, amelyakkor alkalmazható, ha finom eloszlású platinát nek olvadáspontja 102,5—103 °C. vagy palládiumot használunk katalizátorként. Elemzési eredmények C16H15F302 összegképletre A katalitikus hidrogénezést olyan katalizátorok je- 60 számítva : lenlétében is elvégezhetjük, amelyeket előzőleg va- számított: C 64,86%, H 5,10%, F 19,24%, lamely hordozó felületére csaptak ki; ilyen hordozó talált: C 64,72%, H 5,13%, F 19,15%. lehet például a csontszén, szilícium-dioxid, alumínium-oxid, az alkáliföldfémek szulfátjai és karbonátjai. A redukció elvégezhető Raney-nikkel jelenlété-4
