190434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-trifluor-metil-metil és 2,5-dimetil-4'-hidroxi-alfa-etilbenzhidrol, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 434 2 A találmány tárgya eljárás 3-trifluor-metil- és 2,5-dimetil-4'-hidroxi-a-etil-benzhidrol, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 3-trifluor-metil-4'-hidroxi-a-etil-benzhidrolt az Arzneimittelforschung, 28. (I)., 4. füzet, 673-677., 1978. irodalmi helyen írták le mint a máj enzimrendszerét indukáló 3-trifluor-metil-a-etilbenzhidrol metabolitját. A hasonnló hatású 2,5-di- 1Q metil-a-etil-benzhidrol metabolizmusát Szinai és munkatársai tanulmányozták (Proc. 19th Hung. Ann. Meet. Biochem., 1979.) és azt közölték, hogy a 2,5-dimetil-a-etil-benzhidrolból a biotranszformáció során hidroxilcsoportot tartalmazó vegyüle- 15 tek keletkeznek. Egyik közlemény sem közli azonban az említett metabolitok fizikai állandóit és előállítási eljárását és a vegyületek hatását sem ismertetik. Azt találtuk, hogy a 3-trifluor-metil- és 2,5-dime- 2o til-4'-hidroxi-a-benzhidrol akut etanolos intoxikáció kezelésére alkalmasak, ezért széles körben alkalmazhatók. Az akut alkoholos intoxikációt eufória, általános stimuláltság, ataxia, szomnolencia, paralitikus állapot stb. jellemzi. E toxikus, kóros 25 állapot veszélyei ismertek és nem elhanyagolhatóak, az intoxikált egyén veszélyezteti környezetét (például ittas vezetés) és önmagát. Az akut alkoholos intoxikáció jelentős rizikófaktora az agyi isémiás infarktusnak [Hillbom, M. és munkatársai : Lan- _n cet 2., 1181. (1978.); Stroke 12,422 (1981.)]. Az JU etanolos intoxikált állapotnak nincs megfelelő antidótuma. Az a-metil-para-tirozin normalizálja az etanolos lokomotoros hiperaktivitást egéren olyan dózis-tartományban, amelyben csökkenti az álla- 35 tok spontán lokomotoros aktivitását (Carlsson, A. és munkatársai: Psychopharm., 26., 307., 1972.). Az alkohol narkotizáló hatását a stimulánsok (koffein, amfetamin) csökkentik, de a motoros inkoordinációt (ataxiát) prolongálják (Wallagsen, H. és 4Q munkatársai: Actions of alkohol Amsterdam; Elsevier, 1970.; Rech, R. H. és munkatársai: Ann. N. Y. Acad. Sei. 28., 426., 1976.; Todzy I. és munkatársai: Psychopharm. 59., 143., 1978 ). Az alkoholos intoxikációt, a narkózist rövidíti az L-cisztein (Sprince, H. és munkatársai : Agents and Actions, 4., 125., 1974.; Nagasawa, H. T. és munkatársai: Life Sei., 17., 707., 1975.) amelyet az alko- 5 holos alvás vizsgálatainkhoz referenciaanyagként használtunk. Az etanolos narkózisidő változásának mérését a vizsgálat előtt 16 órán át éheztetett 160-180 g-os vegyesivarú Hann.-Wistar patkányokon végeztük. Tíz állatból álló csoportokat képeztünk, amelyeket 3-trifluor-metil, illetve 2,5-dimetil-4'-hidroxi-a-etilbenzhidrol megfelelő dózisaival orálisan kezeltünk. A kezelés után 1 órával az állatoknak 3,5 mg/kg dózisban intraperitonealisan etanolt adtunk. Az állatok alvásidejét a righting reflex kiesésétől a testhelyzet spontán korrekciójáig mértük. Kiszámítottuk a csoportok alvásidejének átlagát, a standard hibát és az eredményeket a kontroll%-ában adtuk meg az 1. táblázatban. Rövidítések: x±S.E. = átlagérték±standard hiba ; n = állatszám A kontroll csoportot placebóval és 3,5 mg/kg etanollal kezeltük. Kontroll alvásidő: 87,4±6,91 (x±S.E.)perc. A = 3-trifluor-metil-4'-hidroxi-a-etil-benzhidrol. 1. táblázat Vegyület Dózis Etanolos alvásidő (mg/kg) (kontroll ± S.E. %) n A 40,0 53 ±5,8 10 80.0 62 ±5,1 10 L-cisztein 5000.0 63 ±4,2 10 1000,0 66 ±5,9 10 kontroll-1000 ±7,9 10 Megvizsgáltuk a fenti vegyületet 40,0 mg/kg-os dózisának az etanolos narkózisidőre gyakorolt hatását az előkezelési idő függvényében, az előbbiekben ismertetett módon. Az eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg a kontrolitól való eltérés %ában. 2. táblázat Vegyület Előkezelési idő (óra) kontroll Alvásidő kezelt % n A 0,5 87,2 ±6,23 54,1 ±3,49-38 10 1,0 85,1 ±4,91 45,1 ±2,30-47 10 2,0 85,5 ±9,97 29,9 ±5,08-65 10 3,0 83,4 ±8,46 75,1 ±4,51-10 10 Az eredményekből látható, hogy a vegyületek az 60 etilalkoholos narkózis idejét lényegesen rövidítik, az L-cisztein hatását tízszer kisebb dózisban felülmúlják, a hatás maximuma 2 órás előkezelési idő után jelentkezik. A vegyület akut toxieitását tíz csoportból álló 65 160-180 g-os vegyesivarú patkányokon határoztuk meg, melyek a vizsgálandó anyagot egyszeri 2000 mg/kg dózisban kapták orálisan. A 14 napos megfigyelési idő alatt az állatok 40%-a hullott el, tehát a vegyület LD50 értéke 2000,0 mg/kg fölött van, toxieitása kedvező. 2
