190425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált-2-piridil-indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 425 2 A találmány tárgya eljárás N-szubsztituált 2-piridil-indol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 3 468 894 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 1-szubsztituálatlan 3-metil- 2-(3- vagy 4-piridil)-indolokat ismertetnek mint diuretikus szereket. A 2-(2-piridil)-indol-3-(ecet- és propionjsavakat például a Pharm. Bull., 4., 16. (1956.), illetve a Chem. Abstr., 64.. 19 540 d (1966.) irodalmi helyen írják le. Különböző, adott esetben szubsztituált 2-(3-piridil)-indol-3-ecetsav-származékokat mint közbenső termékeket ismertetnek a Bull. Soc. Chim. France, 1966., 771-772. és Bull. Soc. Chim. France, 1969., 4154—4159. irodalmi helyeken. Az l-ciano-etil-2-(2-piridíl)-indol előállítását a Pharmazie, 23., (10.), 557-560. (1968.) irodalmi helyen írják le. Meglepődve tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletü N-(vagy l)-szubsztituált 2-piridil-indolszármazékok különösen hatásos és nagyon specifikus tromboxán-szintetáz-inhibitorok új csoportját alkotják. Ezeknek a tulajdonságoknak az alapján a találmány szerinti eljárással előállítható, N-szubsztituált 2-piridil-indol-származékok emlősöknek önmagukban vagy kombinációban beadva különösen alkalmasak olyan betegségek kezelésére vagy megelőzésére, amelyek a tromboxán-szintetáz gátlására reagálnak. Ezek közé a betegségek közé tartoznak a kardiovaszkuláris zavarok, igy a trombózis, ateroszklerózis, koszorúér-görcsök, aritmiák, agyi isémiás esetek, migrének és más vaszkuláris eredetű fejfájások, miokardiális infarktus, angina pectoris, magas vérnyomás, légzési zavarok, így asztma és apnoé, valamint gyulladásos megbetegedések. Azt is tapasztaltuk, hogy a tromboxán-szintetáz gátlása bizonyos tumorcsoportok esetében csökkenti az áttételeket, ezért a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek bizonyos rákbetegségek kezelésére használhatók. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletü 1-szubsztituált 2-piridil-indol-származékok, azok sóinak, különösen gyógyászatiig alkalmazható sóinak és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására, ahol a képletben R, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, Ar 3- vagy 4-piridil-csoportot képvisel, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-, trifluormetil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxi(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil- 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1^4 szénatomos alkil-tio-csoportot jelent, A jelentése 1—12 szénatomos alkilén-, 2-8 szénatomos alkenilén-, 2-5 szénatomos alkinilén-, feniléncsoport, közvetlen kötés vagy fenilén-(tio vagy oxi)- 1-4 szénatomos alkilén-csoport és B karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, karbamoil-, hidroxi-metil-, hidroxi-karbamoil-, 5- tetrazolil- vagy formilcsoportot képvisel. Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek és azok sói, különösen gyógyászatiig alkalmazható sói, amelyeknek a képletében R, 1^4 szénatomos alkilcsoportot jelent, Ar 3- vagy 4-piridil-csopörtot képvisel, R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, vagy karboxi-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 hidrogénatomot képvisel, A 1-12 szénatomos alkilén-, fenilén-, 7-10 szénatomos, rövidszénláncú fenilén-tio-alkilén vagy fenilén-oxi-alkilén-csoportot vagy közvetlen kötést képvisel és B jelentése karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-, karbamoil-, hidroxi-karbamoil-, 5-tetrazolil- vagy hidroxi-metil-csoport. A fentiekben megnevezett (I) általános képletü vegyületek egy további előnyös csoportját azok alkotják, amelyeknek a képletében R2 az indolgyürü 5-ös helyzetéhez kapcsolódik. Különösen előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyeknek a képletében B karboxil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, karbamoil-, 5-tetrazolil- vagy hidroxi-karbamoil-csoportot jelent. Különösen azok az (I) általános képletü vegyületek az előnyösek, amelyeknek a képletében A 3-10 szénatomos alkiléncsoportot, feniléncsoportot vagy 7-10 szénatomos rövidszénláncú alkilén-tiofenilén- vagy rövidszénláncú alkilén-oxifeniléncsoportot képvisel. Ezenkívül fontosak azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyeknek a képletében A 1-12 szénatomos alkiléncsoportot jelent. Külön ki kell emelni azokat a (II) általános képletű vegyületeket és azok sóit, különösen gyógyászatiig alkalmazható sóit, amelyeknek a képletében R, rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, R2 és R, egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, rövidszénláncú alkil-, trifluormetil-, hidroxil-, rövidszénláncú alkil-tio- vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot képvisel, Pyr 3- vagy 4-piridil-csoportot képvisel, m értéke 1-től 13-ig terjedő egész szám és R4 jelentése hidroxil-, rövidszénláncú alkoxivagy aminocsoport. Azok a (II) általános képletü vegyületek az előnyösek, amelyeknek a képletében R, hidrogénatomot jelent. Különösen értékesek ezenkívül a (III) általános képletü vegyületek és azok sói, különösen gyógyászatiig alkalmazható sói, amelyeknek a képletében n értéke 3-tól 10-ig terjedő egész szám, p értéke 1-től 4-ig terjedő egész szám, Pyr jelentése 3- vagy 4-piridil-csoport és R5 hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot és R6 hidroxilcsoportot jelent. Azok a (III) általános képletü vegyületek az előnyösek, amelyeknek a képletében n értéke 4-8, p értéke 1-4, Pyr 3- vagy 4-piridil-csoportot és R5 és Re hidroxilcsoportot képvisel. Értékesek továbbá a (IV) általános képletü vegyületek és azok sói, különösen gyógyászatiig alkalmazható sói, amelyeknek a képletében 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
