190425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált-2-piridil-indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 425 2 R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-tio- vagy hidroxilcsoportot jelent, X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy közvetlen kötés, q értéke 2-től 4-ig terjedő egész szám, ha X jelentése oxigén- vagy kénatom; q értéke 1, ha X közvetlen kötés R7 hidroxilcsoportot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent és Pyr 3- vagy 4-piridil-csoportot képvisel. Azok a (IV) általános képletű vegyületek az előnyösek, amelyeknek a képletében X közvetlen kötést jelent, valamint ki kell emelni azokat, amelyekben q értéke 2, 3 vagy 4 és X oxigén- vagy kénatomot jelent. A leírásban alkalmazott általános definíciók az alábbi jelentésüek. Az alkiléncsoport 1-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoportot jelent, előnyösen propilén-, butilén-, pentilén-, hexilén- vagy heptiléncsoportot, és ezek a csoportok szubsztituálatlanok vagy egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituáltak, azzal a feltétellel, hogy a szénatomok összege legfeljebb 12. Az alkeniléncsoport 2-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkeniléncsoportot képvisel, előnyösen propenilén-, 1- vagy 2-butenilén-, 1- vagy 2-pentenilén-, 1-, 2- vagy 3-hexenilén-, I-, 2-, 3- vagy 4-heptenilén-csoportot. Ezek a csoportok szubsztituálatlanok vagy egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituáltak, azzal a feltétellel, hogy a szénatomok összege legfeljebb 8. Az alkiniléncsoport 2-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiniléncsoportot, előnyösen propinilén-, 1- vagy 2-butinilén-, 1- vagy 2-pentinilén-csoportot jelent. Ezek a csoportok szubsztituálatlanok vagy egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituáltak, ahol a szénatomok összege legfeljebb 5. A „feniléncsoport” kifejezés 1,2-, 1,3- vagy előnyösen 1,4-fenilén-csoportot jelent. A „piridilcsoport” kifejezés 3- vagy 4-piridilcsoportot képvisel, különösen 3-piridil-csoportot. A „rövidszénláncú” kifejezés olyan szerves csoportokat vagy vegyületeket jelöl, amelyek legfeljebb 4-, különösen 1-, 2- vagy 3-szénatomosak. A rövidszénláncú alkilén- vagy rövidszénláncú alkeniléncsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. A rövidszénláncú fenilén(tio vagy oxi)-rövidszénláncú alkilén-csoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet és összesen 2-8 szénatomot tartalmazhat. A rövidszénláncú alkilcsoport 1-^4 szénatomos, így például etil-, propil- vagy butilcsoport, különösen metilcsoport. A rövidszénláncú alkoxicsoport 1-4 szénatomot tartalmaz, így például etoxi- vagy propoxicsoportot, különösen metoxicsoportot jelent. A rövidszénláncú alkil-tio-csoport előnyösen metil-tiocsoport. A rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport az alkoxirészben előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz, és például metoxi-karbonil-, propoxi-karbonilvagy izopropoxi-karbonil-csoportot, különösen etoxi-karbonil-csoportot jelent. A halogénatom előnyösen fluor- vagy klóratom, jelenthet azonban bróm- vagy jódatomot is. A sók előnyösen gyógyászatilag alkalmazható sók, például a szabad karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek fém- vagy ammóniumsói, különösen alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, például nátrium-, kálium-, magnéziumvagy kalciumsók, elsősorban könnyen kristályosodó ammóniumsók. Ezeket ammóniával vagy szerves aminokkal, például mono-, di- vagy tri-(rövidszénláncú alkil, cikloalkil vagy hidroxialkil)aminokkal, rövidszénláncú alkilén-diaminokkal vagy (hidroxi-rövidszénláncú alkil vagy aril-rövidszénláncú alkil)-rövidszénláncú alkil-ammóniumbázisokkal, például metil-aminnal, dietil-aminnal, trietil-aminnal, diciklohexil-aminnal, trietanolaminnal, etilén-diaminnal, tri-(hidroxi-metil)amino-metánnal vagy benzil-trimetil-ammóniumhidroxiddal állíthatjuk elő. Az említett (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sókat képeznek. Ezeket előnyösen gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók előállítására alkalmas savakkal állítjuk elő. Ilyen savak például az erős ásványi savak, így a hidrogén-halogenidek, például a hidrogén-klorid vagy a hidrogén-bromid, a kénsav, foszforsav, salétromsav vagy perklórsav, vagy pedig a szerves savak, így az alifás vagy aromás karbonvagy szulfonsavak, például a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, glükonsav, citromsav, maleinsav, fumársav, pirosszőlösav, fenil-ecetsav, benzoesav, 4-amíno-benzoesav, antranilsav, 4-hidroxibenzoesav, szalicilsav, 4-amino-szalicilsav, pamoesav, nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszuifonsav, naftalinszulfonsav, szulfanilsav vagy ciklohexilszulfaminsav vagy pedig az aszkorbinsav. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes farmakológiai, például kardiovaszkuláris hatásokat mutatnak, emlősökön szelektíven gátolják a tromboxán-kiválasztást. Ez a gátlás a tromboxán-szintetáz szint szelektív csökkentésében nyilvánul meg. így ezeket a vegyületeket emlősökön olyan megbetegedések kezelésére használhatjuk, amelyek a tromboxán-szintetáz gátlására reagálnak. Ilyen megbetegedések elsősorban a kardiovaszkuláris zavarok, így a trombózis, arterioszklerózis, koszorúér-görcsök, agyi isémiás esetek, migrének és más vaszkuláris eredetű fejfájások, miokardiális infarktus, angina pectoris és magas vérnyomás. Ezeket a hatásokat in vitro és in vivo kísérletekben bizonyíthatjuk, előnyösen emlősökön, például tengerimalacokon, egereken, patkányokon, macskákon, kutyákon vagy majmokon. A vegyületeket enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan vagy szubkután, intravénásán vagy intraperitoneálisan adhatjuk be nekik, például zselatin kapszulákban vagy keményítőt tartalmazó szuszpenziók vagy vizes oldatok alakjában. Az alkalmazott dózis naponta körülbelül 0,01-100 mg/kg, előnyösen kö5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 3
