190394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino- és 7-ftálimido-3-metil-3-cefem vegyületek előállítására
1 190 394 2 oldószerként alkalmazva hajtjuk végre, a reakcióelegyet apoláros szerves oldószerrel hígítjuk a 7- ADCS-só kicsapására. A sót elválasztjuk a vizes fázistól, majd vizes oldószerben, például víz és dimetilformamid elegyében oldjuk. Az oldat pH-ját a 7-ADCS izoelektromos pontjára (körülbelül 4,0) állítjuk, majd az ikerionos formában kicsapódó 7-ADCS-t elválasztjuk. Abban az esetben, ha az eljárásban klórozott szénhidrogén oldószert alkalmazunk, a 7-ADCS só formában általában kicsapódik. A sót elválasztjuk, és a 7-ADCS ikerion-t vizes oldatból nyerjük, a sót izoelektromos kicsapással elválasztva. Ha ilyen esetben a 7-ADCS-só legalább részlegesen oldódik a reakcióelegyben, az elegyet bepároljuk és a sót vizes oldószerben oldjuk a 7-ADCS izoelektromos kicsapására. A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli módja szerint a 7-amino-cefalosporánsavat feleslegben levő trifluorecetsavban oldjuk és keverés közben trietil-szilánt adunk az elegyhez. Ezután keverés közben bór-trifluorid-éterátot adunk az elegyhez, és a hőfejlődéssel járó reakciót hagyjuk lejátszódni külső hűtés nélkül. A reakcióelegyet kevertetjük és hűtjük, majd egy viszonylag kevésbé poláros szerves oldószerrel, például dietil-éterrel hígítjuk, így a terméket a 7-ADCS-t trifluoracetát-só formában kicsapjuk. A trifluoracetát-só tisztítására a sót vizes-szerves oldószeres elegyben például víz és dimetilformamid elegyében oldjuk. Az oldatot szűrjük az oldhatatlan anyagok eltávolítására. Ha szükséges, a vizes szűrletet vízzel tovább hígíthatjuk, és a szürlet pH-ját a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav izoelektromos pontjára állítjuk. A 7-ADCS intramolekuláris só formájában, azaz ikerionos formában csapódik ki, és szűréssel, centrifugálással vagy más megfelelő módon elválasztható. A 7-ADCS-t szerves oldószerrel, például acetonnal mossuk, hogy eltávolítsuk a víz és a kicsapás során bennemaradt savas anyagok nyomait. Ha szükséges, a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsavat tovább tisztíthatjuk a szakirodalomból jól ismert átkristályosítási eljárásokkal. A fenti eljárást a B reakcióegyenlet mutatja be. Az itt leírt eljárást alkalmazhatjuk folyamatos előállítás során is, különösen a 7-ADCS előállítása során. A 7-ADCS használható a dezacetoxi-cefalosporánsav antibiotikumok előállítására. így például a 7-ADCS acilezhető a kívánt karbonsavval az ilyen antibiotikumok előállítására. A cefalexint 7-ADCS-ből állítják elő Ryan és munkatársai, J. Med. Chem. 12., 310, 1969; által leírt eljárásban. A találmány szerinti eljárást a következő példák részletesen is szemléltetik. 1. példa 2,26 g (8,3 mmól) 7-ACS 15 ml trifluorecetsawal készitett oldatához szobahőmérsékleten, kevertetés közben 5 ml trietil-szilánt adunk, majd ezt követően 8-9 ml bór-trifluorid-éterátot. Az exoterm reakcióelegy körülbelül 60 °C-ra melegszik. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, dietiléterrel hígítjuk, és így a 7-ADCS trifluoracetát sója kicsapódik, melyet szűrünk és levegőn szárítunk. A terméket vízben oldjuk, és az oldat pH-ját 4,04-re állítjuk a 7-ADCS ikerion kicsapására. Szárítás után cserszínű porként 1,47 g (kitermelés 83%) terméket kapunk. 2. példa Hőmérővel, keverővei, visszafolyó hűtővel és csepegtető tölcsérrel ellátott 250 ml-es háromnyakú gömblombikba 10,88 g (40 mmól) 7-amino-cefalosporánsavat és 70,5 ml trifluorecetsavat adagolunk. 17,2 g (23,6 ml, 150 mmól) trietil-szilánt adunk az oldathoz, majd ezt követően 33,6 ml diklór-metánt. Az oldatot szobahőmérsékleten keveijük és 27,1 g (190,7 mmól, 23,6 ml) bór-trifluoridéterátot adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérséklete a bórtrifluorid hozzáadása után körülbelül 55 °C-ra emelkedik. Miután az elegy hőmérséklete szobahőmérsékletre csökken, kevertetés közben 250 ml dietil-éterbe öntjük. A 7-amino-dezacetoxicefalosporánsav trifluoracetát-sója kicsapódik, ezt szűréssel eltávolítjuk és 100 ml, 50 ml acetont tartalmazó vízben oldjuk. A narancsszínű oldat pH- ját ammónium-hidroxiddal 4,0-ra állítjuk, hogy a 7-ADCS-t ikerionos formában kicsapjuk. A terméket szűréssel elválasztjuk és vizes acetonnal, dietiléterrel mossuk, majd szárítjuk. így 7,73 g (84,5%-os kitermelés) 7-ADCS-t kapunk finom fehér por formában. Tömegspektrum m/e 214 IR-sektrum (KBr) 3450, 1790, 1650 cm'1. NMR-spektrum (CDCI3): 2,18 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 5,00 (d, 1H) (J = 5 Hz), 5,16 (d, 1H, J = 5 Hz) 3. példa 7-ftálimido-3~metil'3~cefém-4~karbonsav 0,775 g (1,92 mmól) 7-ftálimido-cefalosporánsav, 0,88 g (6,3 mmól) trietil-szilán és 3,2 ml trifluorecetsav 3 ml diklórmetános oldatát 5 °C-ra hűtjük jégfürdőben, majd fecskendővel 0,86 g (6 mmól) bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 °C-on kevertetjük 15 percen át, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a kevertetést 1 órán át folytatjuk, míg a reakció vékonyrétegkromatográfia alapján (szilikagél ; 7:4:1 arányú etil-acetát-toluol-ecetsav térfogatarány) teljesen lejátszódik. A reakcióelegyet 150 ml etil-acetátba öntjük, majd az oldatot vízzel, 1 n vizes sósavval és nátrium-kloridoldattal mossuk. Az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepárolva 0,53 g (80%-os kitermelés) viíágos cserszinű hab formájú terméket kapunk. A termék mágneses magrezonancia spektruma és tömegspektruma megegyezik a címben szereplő vegyület szerkezete alapján várhatóval: Tömegspektrum m/e 344 (mező deszorpció IR-spektrum: 1785, 1721 cm-1, NMR-spektrum (CDC13): 2,11 (s, 3H), 3,50 (széles s, 2H), 5,30 (d, 1H) (J = 5 Hz), 5,45 (d, 1H, J = 5 Hz) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
