190394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino- és 7-ftálimido-3-metil-3-cefem vegyületek előállítására
1 190 394 2 A találmány tárgya eljárás 7-(N,N-diszubsztituált)-3-metil-3-cefém-vegyületek és 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav, ezentúl az általánosan használt rövidítést alkalmazva 7-ADCS előállítására. Az N,N-diszubsztituált dezacetoxi-cefalosporinokat alakíthatjuk át 7-ADCS-sé. A 7-ADCS jól használható kiindulási anyagként a dezacetoxicefalosporin antibiotikum hatóanyagok, főleg a cefalexin előállítására. A 7-ADCS a 7-amino-cefalosporánsav (7-ACS), hidrogenolízisével állítható elő: ezt Stedman és munkatársai, J. Med. Chem. 7. 117., 1694; valamint a 3 124 576. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Új eljárást találtunk a (II) általános képletű dezacetoxi-cefalosporánsav-származékok előállítására, mely abban áll, hogy az (I) általános képletű cefalosporánsav-származékot 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten egy tri(Ci-C6 alkil) szilánnal reagáltatunk 1,5-nél kisebb pKa értékű szerves sav és egy Lewis-sav jelenlétében. A fenti képletekben R jelentése amino-, ftálimido- vagy di-(trimetil-szilil)aminocsoport. Az új eljárás előnye, hogy könnyen hozzáférhető reagensekkel, alacsony hőmérsékleten, jó kitermeléssel lehet így előállítani a kívánt végterméket, mely további szintézisek kiindulóanyaga lehet. Az eljárást az A reakcióvázlat szemlélteti. Az eljárás során előállított (II) általános képletű cefalosporánsavakat általában közti termékként alkalmazzák. A 7-ADCS értékes közti tennék a cefalosporin-típusú antibiotikumok előállításában, főleg az ismert cefalexin antibiotikum előállításában. Az eljárás során alkalmazható trialkil-szilán, például a trimetil-szilán, trietil-szilán, tri-n-propilszilán, tri-n-butil-szilán, tri-n-pentil-szilán, tri-nhexil-szilán, és a megfelelő elágazó széniáncú trialkil-szilánok. A találmányban előnyösen alkalmazható trialkil-szilán a trietil-szilán. A reakciót lényegében vízmentes körülmények között hajtjuk végre az erős szerves sav és a Lewissav jelenlétében. Alkalmazható szerves savak például a halogénezett ecetsavak például a trifluorecetsav, triklór-ecetsav, tribróm-evetsav, valamint az alkil- és halogénezett alkilszulfonsavak metánszulfonsav, etánszulfonsav, triklórmetánszulfonsav és fluormetánszulfonsav. A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazható erős szerves sav a trifluor-ecetsav. Az eljárás során alkalmazható Lewis-savakra példaként megemlíthetjük azokat, melyek potenciálisan Lewis savként ismertek, például a bór-trifluorid, bór-triklorid, alumínium-triklorid, ónklorid, titán-tetraklorid, cinkklorid, vas-bromid, trimetil-bór és hasonló Lewis-savak. A találmány szerinti eljárásban előnyösen használható Lewis-sav a bór-trifluorid, melyet a könynyen hozzáférhető éterát formában használhatunk. Inert szerves oldószer is alkalmazható az eljárásban, azonban számos szerves erős sav önmagában is alkalmazható oldószerként. Inert szerves oldószerek például a halogénezett szénhidrogén oldószerek, például a diklór-metán, kloroform- vagy diklór-etán. A reakciót 20-100 °C, előnyösen 35 és 70 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció hőfejlődéssel jár. A reakció beindulása, valamint az, hogy mennyire emelkedik a hőmérséklet, függ többek között a reakcióelegyben lévő komponensek koncentrációjától, az adott esetben alkalmazott oldószertől, a kiindulási anyagtól stb. Az olyan (I) általános képletű kiindulási anyagokból, amelyekben R ftálimido-csoport, jobb kitermeléssel nyerhető a 3-metil-termék, 25 “C és 55 °C közötti hőmérsékleten, míg ha R jelentése amino-csoport (7- ACS), jobb kitermeléssel kapunk 7-ADCS terméket 45-75 °C közötti hőmérsékleten. Az eljárás végrehajtása során az erős szerves savat feleslegben alkalmazzuk, hogy a reakció elegynek erős savasságot biztosítsunk. A trialkilszilánt 2-4 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk, 1 mól cefalosporánsavra számítva. A Lewis-savat feleslegben alkalmazhatjuk : általában 2,5 és 4 mól Lewis-savat használunk egy mól cefalosporánsavra. Az eljárást a következőképpen hajtjuk végre: Az (I) általános képletű cefalosporánsavat elegyítjük a feleslegben levő szerves savval, majd a trialkilszilánt hozzáadjuk az elegyhez. Szobahőmérsékleten vagy annál valamivel magasabb hőmérsékleten kevertetve hozzáadjuk a Lewis-savat. A Lewis-sav hozzáadására hőfejlődéssel járó reakció játszódik le, melyet hűtés nélkül hagyunk végbemenni. Ha azonban a találmány szerinti eljárást ipari méretekben hajtjuk végre, a hőmérsékletet szabályozni kell, hogy megelőzzük a bomlástermékek keletkezését. Legtöbb esetben azonban kicsi vagy közepes méretű anyagmennyiségekkel dolgozva külső hűtésre nincs szükség. Miután a reakció lelassul, a keveréket 4-6 órán át kevertetjük, hogy biztosítsuk annak teljes lejátszódását. Oldószert akkor alkalmazunk a reakcióban, ha az erős szerves savat nem alkalmazhatjuk oldószerként, ilyenkor célszerűen diklór-metánt vagy triklór-etánt használhatunk. Az oldószert előnyösen szárítjuk alkalmazás előtt. Ipari méretű előállítás során oldószert alkalmazhatunk a reakció lassítására. Az (I) általános képletű vegyületeket a szakirodalomban ismert módon állítjuk elő. Az eljárásban intermedierként diszililezett termékek keletkeznek, melyek savas hidrolízis hatására 7-ADCS-sé alakulnak. Hasonló módon a 7-ACS N,N-ftálimido származéka hasznos közti termék a 7-ADCS előállítására, mely az N-deacilezés következtében a 7-ADCS-vá alakul. Például a 7-ftálimido-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat hidrazinnel N- deacetilezzük. Ennek az N,N-diacilezett termékek szintén rendelkeznek antibakteriális hatással, mely alkalmassá teszi ezeket a vegyületeket antiszeptikumokként, helyi sterilezőkként és dekontaminálókként való alkalmazásra. A találmány szerinti eljárás különösen alkalmas a 7-ACS-nek direkt átalakítására 7-ADCS-sé. Az eljárás során a 7-ADCS, az eljárásban használt szerves sav sójaként keletkezik. A 7-ADCS-t előállíthatjuk só formában, vagy előnyösen előállíthatjuk ikerionos formában a következők szerint: Abban az esetben, ha az eljárást a szerves savat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
