190387. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(Z)-fenilmetilén-cikloheptán-származékok előállítására
1 190 387 2 Találmányunk tárgya eljárás az (I) általános képletű - e képletben A oxigénatomot vagy hidroxi-imino-csoportot jelent - 2-(Z)-fenilmetiléncikloheptán-származékok előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek fontos intermedierek értékes gyógyhatású származékok előállítása során, felhasználhatók többek között a 169 298 számú magyar szabadalomból ismert vegyületek szintéziséhez. A fenti magyar szabadalom kiindulási anyagként leírja a 2-fenilmetilén-cikloheptán-l-onoximot, de a vegyület izoméria viszonyairól és előállításáról nem tesz említést. Munkánk során irodalmi analógiák alapján előállítottuk a 2-fenilmetilén-cikloheptán-l-onoximot, és megállapítottuk, hogy E,E-izomer. Az (I) általános képletű 2-(Z)-fenilmetilén-cikloheptán-származékok ezideig á szakirodalomban ismeretlenek. Ismeretes, hogy valamely keton - hidroxilaminsóból bázis jelenlétében „in situ” keletkező - hidroxilaminnal reakcióba lép és oximot eredményez. A kiindulási keton szerkezeti sajátosságait figyelembevéve a reakció során két izomer keletkezhet. Megkülönböztetésükre egyszerűbb esetben a színilletve anti-, bonyolultabb szerkezetű vegyületeknél az E és Z megjelölést használjuk. Különböző izomerek biológiai hatása tudvalevőleg különbözik egymástól, ezért van szükség ezek tisztán történő előállítására. Kutatásaink során célul tűztük ki egy eljárás kidolgozását, amely alkalmas a 2-(Z)-fenilmetiléncikloheptán-származékok egyéb izomerektől mentes formában történő előállítására. Azt tapasztaltuk, hogy ha a 2-(E)-fenilmetilén-cikloheptán-l-on inert oldószerrel készült oldatát 200-600 nm hullámhosszúságú fénnyel besugározzuk, akkor az foto-izomerizáció következtében átalakul 2-(Z)-fenilmetilén-cikloheptán-l-on-ná, amelyet az inert oldószerből vagy kinyerünk, vagy kívánt esetben kipreparálás nélkül 2-(Z)-fenilmetilén-cikloheptán-lon-(E)-oximmá alakítunk. A 2-(Z)-fenilmetilén-cikloheptán-l-on oximmá alakítását hidroxil-aminsóból (célszerűen szulfátból vagy hidrokloridból) „in situ” keletkező hidroxil-aminnal vizes és/vagy alkoholos közegben végezzük. Erre a célra olyan, egyenes vagy elágazó láncú alifás alkoholok alkalmazhatók, amelyek vízzel korlátlanul elegyednek. Ilyenek pl. a metil-alkohol, etil-alkohol, n-propil-alkohol, izopropil-alkohol. Előnyösen alkohol és víz elegyében játszatjuk le a reakciót, célszerűen ezek (50—98) :(2—50) részarányú elegyében. A reakciót bázis jelenlétében hajtjuk végre. Erre a célra szerves bázisok (piridin vagy piridin-bázisok, azaz 2,-3- és 4-pikolinek keveréke, illetve lutidin) vagy szervetlen bázisok (alkálifém-hidroxidok, -karbonátok vagy hidrogén-karbonátok) alkalmazhatók. A reakció-hőmérsékletet tág határok között változtathatjuk anélkül, hogy ez a termelést számottevően befolyásolná. Általában 20 és 90 °C között, előnyösen 75-85 °C között dolgozunk. Amennyiben különlegesen tiszta termékre van szükség, akkor a reakció során keletkező nyers terméket önmagukban ismert módszerekkel (pl. oszlopkromatografálás, desztillálás, zónás olvasztás, kristályosítás) tisztíthatjuk. A (II) képletű kiindulási vegyület ismert, és az irodalomban leírt eljárásokkal (pl. Gazz. Chim. Ital. 91, 326-48 (1961)) állítható elő. Hidroxilamin-sók (szulfát, hidroklorid) a kereskedelemből beszerezhetők. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk : 1. példa 2-(Z) -Fenilmetilén-cikloheptán- 1-on 40 g (0,2 mól) 2-(E)-fenilmetilén-cikloheptán-lon 400 cm3 metil-alkohollal készült oldatát intenzív keverés közben 150 W teljesítményű higanygőz lámpával 8 órán keresztül a teljes átalakulásig megvilágítjuk (a reaktor „Duran 50” üvegből készült). A fotoizomerizációs reakció előrehaladását a termékelegy folyamatos mintavételével és NMR- spektrumának felvételével követjük nyomon. A spektrumfelvételeket HITACHI PERKIN ELMER R 24/A típusjelű készüléken, 60 MHz frekvencia felbontás mellett, deutero-kloroformos oldatban, TMS belső standard alkalmazásával készítettük. A reakciót követően az oldatot derítés és szűrés után bepároljuk. Nyeredék: 39 g (98%) cím szerinti vegyület. (n)é° = 1,5692. Analízis a C14H160 (200,28) képlet alapján : számított: C = 83,94% H = 8,06% mért: C = 83,51% H = 7,95% U.V.: Xma, = 276 nm (e = 8240) NMR(CDClj): 6,9 s (5H) 2,3 b (2H) 6,12 j(H) 1,6 bs (6H) 2,5 b (2H) 2. példa 2-(Z) -fenilmetilén-cikloheptán-1 -on-( E ) -oxim 5 g (0,025 mól) 2-(Z)-fenilmetilén-cikloheptán-lont 25 cm3 96%-os etil-alkoholban oldunk és 1,91 g (0,025 mól) hidroxil-amin hidrokloridot adunk hozzá, majd intenzív keverés közben 1,49 g (0,014 mól) finomra porított nátriumkarbonátot adagolunk a reakcióelegyhez. Ezután forráspontig melegítjük, és a szén-dioxid gázfejlődés befejeztéig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően 100 g tort jégre öntjük, és a kristályokat szűrjük. Nyeredék: 5,04 g (94%) cím szerinti vegyület. Op.: 114-116 °C. Analízis a C,4H17NO (215,29) képlet alapján: számított: C = 78,10% H = 7,96% N = 6,50% mért: C = 77,83% H = 7,79% N = 6,52% U.V.: Xmax = 255 nm (e = 13 312) -, NM R(CDC13) : 6,86 j (5H) 2,25 bs (2H) 6,12 í(H) 1,52 bs (6H) 2,5 bs (2H) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
