190382. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás adriamicin-haloidsavas sóinak előállítására

1

190 382

2

A reakcióelegyet 280 ml dietil-éter és 120 ml petroléter elegyébe öntjük, a kivált anyagot kiszűrjük, háromszor 30 ml dietil-éterrel a szennyező anyagokat kimossuk, majd 40 ml aceton és 40 ml 0,25 n vizes hidrogén-bromid elegyében oldjuk és 17 órán át 25 °C-on tartjuk. Ezután 2,0 g nátriumformiát (29,4 mmol) 20 ml ionmentes vízzel készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez, és 48 órán át 25 °C hőmérsékleten kevertetjük.

A reakcióelegy kémhatását 1 n sósavoldattal pH :

3,7-re állítjuk és ötször 50 ml kloroformmal extraháljuk. Ezt követően a vizes fázis kémhatását 5%os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH : 7,6-ra állítjuk és kloroformmal kiextraháljuk az adriamicin-bázist. Az extrakciót mindaddig folytatjuk, amíg a kloroformos extraktum színesedik. Az egyesített kloroformos extraktumokat térfogatuk 5%ának megfelelő ionmentes vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. A szárítószer kiszűrése után az oldatot vákuumban 50 ml térfogatra besűrítjük. Számított mennyiségű 0,6 n vízmentes metanolos sósav-oldattal a szabad bázist sósavas sóvá alakítjuk, majd azt 500 ml dietil-éterrel leválasztjuk. A kivált anyagot szűrjük, négyszer 30 ml dietil-éterrel mossuk, vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. Kihozatal: 0,61 g (42,4%) adriamicin-hidroklorid, amelynek minőségi jellemzői az alábbiak :

C27H29NOnHCl (Ms.: 580,0)

Számított % Talált%

C 55,9 55,52

H 5,21 5,10

N 2,42 2,04

Cl 6,11 6,24

Op.: 202-206 °C (bomlik) Vékonyrétegkromatográfia

Réteg: Kieselgel 60 (Merck 5724), 1 %-os oxálsav oldattal impregnálva.

Oldószer: n-butanol-ecetsav-víz 4:1:5 arányú elegy felső fázisa.

Kifejlesztés 10 cm-re

A minta Rf értéke 0,33

l.R. spektrum (PERKIN-ELMER tip. 397, KBr tabletta)

v cm Asszignáció

3420 O—H sáv (hidrogén-kötés)

2980-2920 NH3+ és O—H sáv (hidrogénkotés)

1725 C=0 keton

1615 és 1580 C=0 (intrahidrogén-kötés, kínon)

1280

1115

1070

1010

C—O—C (éter)

C—O tere. alkohol C—O szék. alkohol C—O prím. alkohol

N.M.R. spektrum (BRUKER WP 200 SY impulzus FT), 'H-NMR, DMSO-d6, szobahőmérséklet (delta, ppm) 250 MHz (ppm) Asszignáció

1,17 3H, d, CH3-5'

1,6/1,9 2H, m, CH2-2'

2,15 2H, m, CH2-9

2,9/3,00

2H, AB, CH2-7

3,7

1H, m, H-4'

4,0

3H, s, OCHj

4,2

1H, m, H-5'

5

4,58/4,61

2H, AB, CH2-14

4,9

1H, m, H-10

5,3

1H, m, H-T

7,65

1H, m, H-3

10

7,9

5H, m, H-4, H-2, NH

13,25

1H, bs, OH-6

14,05

1H, s, OH-11

13C-NMR (50,3 MHz, D

20, 310 °K)

(ppm)

szén

15

217,1

13

188,1

(12),(5)*

163,0

1

158,2

11

156,6

6

20

139,2

3

136,4

(10a), (4a), (6a)*

122,0

(4),(2)Í

121,3

(12a) 1*

113,1

(5a),(l la)*

25

101,5

r

78,5

8

71,1

10

69,8

(4’)],

68,9

(5’)

30

67,1

)

14

59,1

och3

49,6

3’

37,9

9

35

34,8

7

30,4

2’

18,5

5'

* : felcserélhető asszignációk

u 2. példa

1,4 g (2,48 mmol) daunomicin-hidrogénkloridot oldunk 40 ml vízmentes metil-alkohol és 0,55 ml (8,7 mmol) vízmentes metil-formiát elegyében. Az 45 így kapott oldathoz 0,5 g (3,16 mmol) bróm 5,4 ml kloroformmal készült oldatát adjuk és 10 °C-on tartjuk 4,5 órán át.

A reakcióelegyet 280 ml dietil-éter és 120 ml petroléter elegyébe öntjük, majd a kivált csapadéaö kot szűrjük és háromszor 30 ml dietil-éterrel mossuk. A terméket 40 ml aceton és 40 ml 0,25 n vizes hidrogén-bromid oldat elegyében oldjuk és az oldatot 25 °C-on tartjuk 17 órán át.

Ezután 2,0 g (29,4 mmol) nátrium-formiát 20 ml 55 ionmentes vízzel készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez és az oldatot 48 órán át 25 °C-on kevertetjük. Az így kapott reakcióelegyet az 1. példa szerint dolgozzuk fel.

Kitermelés: 0,55 g (38,6%).

60 A végtermék azonosítására vonatkozó vizsgálati eredmények az első példában megadott értékkel egyeztek meg.

65

3