190382. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás adriamicin-haloidsavas sóinak előállítására
1 190 382 2 3. példa 0,70 g (1,24 mmol) daunomicin-hidrogénkloridot oldunk 10 mi vízmentes metil-alkohol 30 ml vízmentes dioxan és 0,42 ml (4,30 mmol) etil-acetát elegyében. Az oldathoz 0,25 g (1,58 mmol) bróm 2,7 ml vízmentes kloroformmal készült oldatát adjuk és 6 °C-on tartjuk 6 órán át. A reakcióelegyet 140 ml díetil-éter és 60 ml petroléter elegyébe öntjük, a csapadékot szüljük és háromszor 15 ml dietil-éterrel mossuk. A terméket 20 ml aceton és 20 ml 0,24 n vizes hidrogén-bromid oldat elegyében oldjuk és 25 °C-on tartjuk 17 órán át. Ezután az oldathoz 1,0 g (14,7 mmol) nátriumformiát 10 ml ionmentes vízzel készült oldatát adjuk és 25 °C-on tartjuk 48 órán át. A reakcióelegy pH-ját 3,7 értékre állítjuk. 1 n sósav oldattal, majd kloroformmal extraháljuk. Az extrakció után a vizes réteg pH-ját 7,6 értékre állítjuk, 5%-os nátriumhidrogén-karbonát oldattal és az adriamicin bázist kloroformmal extraháljuk. Az extrakcíót addig folytatjuk, amíg a kloroformos réteg színtelen marad. A kloroformos extraktumokat ionmentes vízzel mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. A nátrium-szulfát kiszűrése után az oldatot 25 ml-re töményítjük. A szabad bázisból 0,6 n sósav vízmentes metanollal készült oldatával hidrogénklorid sót képezünk, amit 250 ml dietil-éterrel leválasztunk az oldatból. A kiszűrt kristályokat négyszer 15 ml dietil-éterrel mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. Kitermelés: 0,29 g (40,3%). A végtermék azonosítására vonatkozó vizsgálati eredmények az első példában megadott értékkel egyeztek meg. 4. példa 0,70 g (1,24 mmol) daunomicin-hidrogénkloridot 10 ml vízmentes metil-alkohol, 30 ml dioxán és 0,8 ml (4,35 mmol) trietil-ortoacetát elegyében oldunk. Az oldathoz 0,25 g (1,58 mmol) bróm 2,7 ml vízmentes kloroformmal készült oldatát adjuk és 6 °C-on tartjuk 6 órán át. A reakcióelegyet 140 ml díetil-éter és 60 ml petroléter elegyébe öntjük, a kivált kristályokat szűrjük és a szennyeződéseket a termék háromszor tizenöt ml dietil-éterrel történő mosásával távolítjuk el. Az így kapott anyagot 20 ml aceton és 20 ml 0,25 n vizes hidrogén-bromid oldatban oldjuk és 25 'C-on tartjuk 17 órán át. Ezután 1,0 g (14,7 mmol) nátrium-formiát 10 ml ionmentes vízzel készült oldatát 10 adjuk a reakcióelegyhez és kevertetjük 25 °C-on 48 órát. Az így kapott reakcióelegyet a 3. példa szerint dolgozzuk fel. Kitermelés: 0,30 g (41,7%). . s A végtermék azonosítására vonatkozó vizsgálati & eredmények az első példában megadott értékekkel egyeztek meg. 2Q Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás adriamicin hidrogén-halogeníd sóinak előállítására daunomicin hidrogén-halogenid sójának brómozásával és a képződött 14-bróm-származék hidrolízisével, azzal jellemezve, hogy a dauno-25 micin hidrogén-halogenid sóját vízmentes szerves oldószerben 1-5 szénatomos ortoalkanoát, vagy 1-5 szénatomos alkilsav-észter jelenlétében brómmal reagáltatjuk 0-20 *C előnyösen 8 *C hőmérsékleten, 3-30 órán, célszerűen 5 órán át, a képződött 14-bróm-származékot szerves oldószerrendszerben történő kicsapás után acetonos közegben hidrogénbromid és alkáli-formiát jelenlétében reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet a pH értékének változtatása mellett két lépésben kloroformmal extraháljuk és a 35 célterméket hidrogén-halogenid só formájában kinyerjük, majd adott esetben tisztítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízmentes, szerves oldószerként metanoldioxán 1:2-5 arányú elegyét alkalmazzuk. 40 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1-5 szénatomos orto-alkanoátként trietilortoformiátot alkalmazunk. 4. Az l. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkáli-formiátként nátrium-formiátot 45 használunk. Rajz nélkül Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari Fényszedő Üzem (878125/09) 88-0980 — Dabasi Nyomda, Budapest — Dabas Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató 4
