190382. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás adriamicin-haloidsavas sóinak előállítására
t 190 382 2 A találmány tárgya javított eljárás adriamicinhidrogén-halogenid sóinak előállítására olymódon, ^ hogy a daunomicin hidrogén-halogenid sóját vízmentes, szerves oldószerrendszerben trialkil-ortoformiát jelenlétében brómmal reagáltatjuk 0-20 °C, előnyösen 8 °C hőmérsékleten, 3-30 órán, célszerűen 5 órán át, a képződött 14-bróm-származékot szerves oldószerrendszerben történő kicsapás után acetonos közegben hidrogén-bromid és alkáliformiát jelenlétében reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet a pH értékének változtatása mellett két lépésben kloroformmal extraháljuk és a célterméket hidrogén-halogenid só formájában kinyerjük, majd adott esetben tisztítjuk. Mint ismeretes az adriamicin tumorellenes hatású antibiotikumot -, amelyet hidrogén-halogenid sója formájában használnak a daganatos betegségek gyógykezelésére - elő lehet állítani közvetlenül fermentációs úton (71 3773. sz. belga szabadalmi leírás), vagy félszintetikus eljárással, a daunomicinből (1 917 874. sz. NSZK-beli és 4 012 448. sz. USA-beli szabadalmi leírás). A daunomicinből kiinduló és a daunomicinon, illetve 7-dezoxidaunomicinon, mint intermedier előállítását magába foglaló eljárások rendkívül bonyolultak, mivel a kiindulási vegyület kémiai átalakításán túl az adriamicin cukorkomponensének, a daunózaminnak a molekulára való kapcsolását is magukba foglalják. Az adriamicin daunomicinből egyszerűbben állítható elő (1 917 874. sz. NSZK-beli szabadalmi leirás) a daunomicin 14-halogén-származékán keresztül, a molekula cukorrészének érintése nélkül. Az eljárás szerint a brómozás kloroformos brómoldattal közvetlenül is végrehajtható, míg jóddal történő halogénezésnél a daunózamin aminocsoportját acilszármazék, vagy Schiff-bázis képzéssel védik. Az adriamicinnek daunomicinből félszintetikus úton történő előállítására szolgáló, legegyszerűbbnek látszó módszerek, a daunomicin közvetlen brómozásának reprodukciós kísérletei során azt tapasztaltuk, hogy a daunózamin, valamint a C-14 szénatomot tartalmazó oldallánc könnyen lehasad és a 14-bróm-daunomicinon és egyéb oldallánc nélküli bomlástermékek keletkeznek, így a brómozási reakció meglehetősen alacsony - 58-59 %-os - kihozatalt eredményez. Tekintettel arra, hogy a molekula savakra, lúgokra érzékeny és oxidációra hajlamos, a 14-bróm-daunomicin brómatomjának hidroxilcsoportra való cserélése, valamint a termék tisztítása során újabb veszteségek lépnek fel, ezért az adriamicin kihozatala a kiindulási daunomicinre számolva csupán 33-34%-ot ér el. Találmányunk célja az adriamicin előállítására szolgáló - daunomicinből kiinduló - olyan félszintetikus eljárás kidolgozása volt, amely a megfelelő minőségű késztermék előállítását az eddig ismert eljárásoknál egyszerűbben és gazdaságosabban valósítja meg. A találmány kidolgozására irányuló kísérleteink során arra a felismerésre jutottunk, hogy abban az esetben, ha a daunomicin brómozását ketál-képzésre alkalmas pl. trietil-ortoformiát jelenlétében végezzük, a molekula sokkal stabilabbnak bizonyul, a dezacetileződés nem következik be, valamint a glikozidkötés felhasadása is kevésbé tapasztalható, igy a 14-bróm-daunomicin-származék lényegesen jobb kihozatallal állítható elő. A brómatom ugyan- 5 is a daunomicin molekula C-8 szénatomja felől támad, amelynek eredménye az, hogy a molekula dezacetilezödik. Kísérleti tapasztalataink szerint erre a célra legalkalmasabbnak a trietil-ortoformiát bizonyult, amely feltehetően a daunomicin moleku- 10 la 8-as szénatomján lévő hidroxilcsoporttal, a 13-as szénatomon lévő ketocsoporttal - a jelenlévő bróm hatására képződő enolos formában lép kölcsönhatásba - gyűrűs ketált képezve stabilizálja a molekulát, és ezáltal gátolja a mellékreakciók lejátszódá- 15 sát, valamint az alkilcsoport lehasadását. Tapasztalataink szerint a trietil-ortoformiátot feleslegben, - a daunomicin-hidrokloridra számítva 1:3-4 mólarányban - előnyös alkalmazni ezáltal emelni tudtuk a reakcióban a 14-bróm-daunomi- 20 cin-származék kihozatalát. Eljárásunk szerint a 14-bróm-daunomicin-származékot nem szükséges kipreparálni, mivel az öttagú gyűrűs ketál formában védett 14-bróm-daunomicin 0,25 normalitású hidrogén-bromiddal kezelt 2® acetonos oldata közvetlenül felhasználható a brómatom hidroxilcsoportra való kicserélésére. Kísérleti tapasztalataink alapján előnyösebbnek találtuk a brómatomnak nátrium-hidroxiddal közvétlenül hidroxicsoportra való cserélésénél a 14- 30 formil-oxi-származékon át történő átalakítást. Ugyanis a lúgokkal szemben kevésbé ellenálló adriamicin számára a 14-formil-oxi-származék pH: 7,6-8,0 értéken végzett hidrolízise kedvezőbb körülményeket biztosít, mint a lúgos kezelésnél alkal- 35 mázott pH: 10,3 érték. A 14-formil-oxi-daunomicin lúgos hidrolízise előtt célszerű a reakcióelegyet pH : 3,5-4,0 értéken kloroformmal extrahálni, az ágiikon jellegű bomlástermékek eltávolitása céljából. 40 A hidrolízishez szükséges pH: 7,6-8,0 értéket 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal állítjuk be, a keletkezett adriamicin-bázist ismételt kloroformos extrakcióval nyerjük ki a reakcióelegyből, majd az egyesített extrakt bekoncentrálása után 45 sósavas metil-alkohollal adriamicin-hidrokloridot képezünk, amelyet éterrel csapunk ki az oldatból. Eljárásunk szerint kapott adriamicin-hidrokloridot önmagában, adott esetben tisztítás után használjuk fel gyógyszerkészítmények előállítására. 50 A találmány szerinti eljárással kapott adriamicint önmagában ismert módon tisztítjuk. A jelen találmányt a következő példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy a találmányt erre korlátoznánk. 55 1. Példa 1,4 g daunomicin-hidrokloridot (2,48 mmol) oldunk 20 ml vízmentes metil-alkohol, 56 ml vízmen- 60 tes dioxán és 1,4 ml vízmentes trietil-ortoformiát (8,47 mmol) elegyében. Az így kapott oldathoz 5,4 ml vízmentes kloroformban oldott 0,5 g (3,16 mmol) brómot adunk, a lombikot lezárjuk és 5 órán át 8 °C-on tartjuk. 65 2
