190377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teofillinil-alkil-oxodiazolok előállítására
1 190 377 2 bepároljuk, a maradékot benzol ;éter ( 1 ; 1 ) eleggyel kezelve 11,7 g (71 %) 110-11 l°-on olvadó 7-[2-hidroxi-3-(5-(2-piperidino-etán-1 -il)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-propán-l-ií]-teofillint kapunk. Az etanolban ekvivalens maleinsawal képzett maleinát 179-180°-on olvad. 12. példa a) 57,9 g 7-(3-klór-propán-l-il)-teofillin, 12,29 g nátrium cianid, 2,0 g nátriumjodid és 400 cm3 dimetilformamid elegyét 90°-on keverünk 3 órán át. A dimetilformamidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot kétszer 200-200 cm3 etanollal forrón extraháljuk, az egyesített etanolos oldatból 49,1 g (88%) 146-l-50°-on olvadó y-(teofillin-7-il)-butironitril kristályosodik ki analitikai tisztaságban. b) 8,74 g fém nátriumból 160 cm3 metanolban nátriummetilátot készítünk, amihez 26,52 g hidroxilaminhídroklorid 160 cm3 metanolos forró oldatát öntjük. Másnap a kivált nátriumkloridot leszűrjük, 20 cm3 metanollal mossuk. A szűrlethez 47,1 g az előző pont szerint készült nitrilt adunk, majd keverés közben 6 órán át forraljuk az elegyet. Lehűlésre 50,5 g (94%) 190°-nál színesedő y-(teofillin-7- il)-vajsavamidoxim válik ki. c) 7,29 g Y-(teofillin-7-il)-vajsavamidoxim, 9,01 g P-dietilaminopropionsavetilészter, 1,4 g nátriummetilát és 80 cm3 toluol elegyét keverés közben forraljuk vízleválasztó feltét alkalmazásával. A kidesztilláló azeotrópos toluolt kálciumkloriddal megszárítva visszaadagoljuk. Két óra forralás után a lehűtött elegyhez 20 cm3 vizet adunk, elválasztunk, a vizet toluollal extraháljuk, az egyesített toluolos fázist szárítás után bepároljuk. A maradékot etanolban felvesszük és maleinsawal sót képzünk, így 10,45 g (80%) 134-136’-on olvadó 7-[3-(5-(2-dietilamino-etán-1 -il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)propán-1 -il]-teofillin-maleinátot kapunk. 13 13. példa a) 3,85 g 2-(4-klór-bután-l-il-oxi-)-pirán, 4,04 g teofillin-nátrium, 0,01 g nátriumjodid és 15 cm3 dimetilformamíd elegyét keverés közben 110°-on két órán át melegítünk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, kloroformmal extraháljuk, a kloroformot ledesztilláljuk, a visszamaradt 6,19 g sárga olajat 30 cm3 96%-os etanollal és 2 g DOWEX 50 W (savas ioncserélő) műgyantával keverés közben 8 órát forraljuk, az oldatot megszűrjük és szüredéket bepároljuk, majd etilacetátból átkristályosítjuk. így 4,2 g (85%) 114-116°-on olvadó 4-(teofillin-7-il)butanol-l-t kapunk. b) 2,52 g az a) pont szerint készített teofillinilbutanol 30 cm3 benzol és 0,9 cm3 tionilklorid elegyét keverés közben 98°-on forralunk 1 órán keresztül. A kezdetben sűrű mézga kb. 15 perc forralás után kitisztul. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó olaj bekristályosodik: 2,61 g (96%), 91-93”-on olvadó l-klór-4-(teofillin-7-il)-bután. c) 2,7 gab) pont szerint készített teofillin-klórbutánt 0,51 g nátriumcianid, 0,01 g nátriumjodid és 10 cm3 dímetilformamid elegyével 95°-on melegítünk keverés közben, 5 órán át. A dimetilformamidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 15 cm3 vízzel eldörzsöljük, kloroformmal extraháljuk, bepárlás után etilacetátból kristályosítva 1,9 g (73%) 118-120°-on olvadó Ő-(teofillin-7- il)-valeronitrilt kapunk. d) A 12. példa b) pontja szerint eljárva e nitrilből hidroxilaminnal 82%-os nyeredékkel kapjuk meg a 159-162°-on olvadó ó-(teofillin-7-il)-valeriánsavamidoximot. e) 10,0 g 8-(teofillin-7-il)-valeriánsavamidoxim, 2.3 g nátriumetilát, 30 cm3 etilacetát és 30 cm3 etanol elegyét keverés közben 8 órán át forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel eldörzsölve diklórmetánnal extraháljuk, a maradékot etanolból kristályosítva 8,1 g (75%) 131-132°on olvadó 7-[4-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bután-l-il]-teofillint kapunk. 0 4,0 g 5-(teofillin-7-il)-valeriánsavamidoxim, 5.03 g ß-piperidino-propionsav-etiteszter, 0,51 g nátriummetilát és 70 cm3 toluol elegyét vízleválasztó feltéttel keverés közben forralunk úgy, hogy a kidesztillált toluolt kalciumkloridos szárítás után folyamatosan visszaadagoljuk. 5 óra forralás után a lehűtött elegyhez 20 cm3 vizet adunk, a vizes fázist elválasztás után toluollal extraháljuk, a szerves fázist egyesítés után bepároljuk, a maradékhoz 1,58 g maleinsav 30 cm3 etanolos oldatát adjuk, igy 5,15 g (91%) 146-147°-on olvadó 7-[4-(5-(2-piperidinoetán-1 -il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bután-1 -il]-teofillinmaleinátot kapunk. 14. példa a) 16,8 g teofillin nátrium, 17,2 g 2-(5-klórpentán-l-iloxi)-pirán, 0,5 g nátriumjodid és 30 cm3 dímetilformamid reakciójával a 13. példa a) pontja szerint eljárva 13,5 g (61%) 113-115°-on olvadó 5-(teofillin-7-il)-pentanol- 1-t kapunk. b) 13,1 g 5-(teofi’lin-7-il)-pentanol-l, 60 cm3 benzol, 3,8 cm3 tionilklorid és 0,2 cm3 piridin reakciójával a 13. példa b) pontja szerint 11,5 g (93%) 78-80°-on olvadó l-klór-5-(teofillin-7-il)-pentánt kapunk. c) 10,0 g l-klór-5-(teofillin-7-il)-pentán, 2,44 g káliumcianid és 40 cm3 dímetilformamid reakciójával a 13. példa c) pontja szerint eljárva 7,92 g (76,5%) 86-88°-on olvadó 7-(5-ciano-pentán-l-il)teofillint kapunk. d) Ebből a nitrilből 5,5 g-ot hidroxilaminnal a 12. példa b) pontja szerint reagáltatva 5,2 g (85%) 171-174°-on olvadó e-(teofillin-7-il-)-hexánsavamidoximot kapunk. e) 3,08 g £-(teofillin-7-il)-hexánsavamidoximot 10 cm3 ecetsavanhidridben enyhe melegítés közben feloldunk, majd 98°-on 3 órán át melegítjük az elegyet. Lehűtve 10 cm3 dietilétert adunk a kivált kristálymasszához, leszivatjuk és éterrel kimossuk, így 2,95 g (93%) 160-162°-on olvadó 7-[5-(5-metiI-1,2,4-oxadiazoI-3-iI)-pentán- l-il]-teofillint kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
