190377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teofillinil-alkil-oxodiazolok előállítására
1 190 377 2 toluolos szüredéket bepároljuk, jól megszívatjuk, a maradékot és etanolból kristályosítva 5,3 g (83%) 135~140°-on olvadó 7-[(5-(bután-3-on-l-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-metil3-teofillint kapunk. 6. példa 3,32 g az előző példa szerint előállított 7-[(5-(bután-3-on-1 -il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint 80 cm3 benzolban 6 cm3 izopropilaminnal melegítünk nyomás alatt 80°-on rázogatás közben 4 órán át. A benzolt és a fölös amint ledesztilláljuk, a maradékot megszívatjuk és 80 cm3 metanolban oldva 25-30°-on 0,1 cm3 víz hozzáadása után 0,8 g nátriumtetrahidroboráttal részletekben reagáltatjuk keverés közben. Másnap a metanolt ledesztilláljuk, a visszamaradt bedermedő mézgát benzolból kristályosítva 2,0 g (53%) 55-6l°-on olvadó 7-[(5-(3-izopropilamino-bután-1 -il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint kapunk. Az etanolból képzett sósavas só 200°-on olvad. 7. példa 25,2 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoxim, 200 cm3 toluol 6,8 g nátriumetilát és 37,4 g y-dietilaminovajsavetilészter elegyét a 4. példa a) pontja szerint reagáltatva 38 g (77%) 119-121°-on olvadó 7-[(5-(3- dietilamino-propán-1 -il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillin-maleinátot kapunk. 8. példa 25,2 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoxim, 200 cm3 toluol, 6,8 g nátriummetilát és 40,2 g 5-dietilaminovaleriánsavetilészter elegyét a 4. példa a) pontja szerint reagáltatva 40,9 (81%) 130-132°-on olvadó 7-[( 5-(4-dietilamino-bután-1 -il)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-metil]-teofillin-maleinát képződik. 9. példa a) 13,3 g ß-(teofillin-7-il)-propinsavamidoximot 40 cm3 ecetsavanhidridben oldva 1 órán át forralunk. Jégre öntve kloroformmal extraháljuk, a kloroformot 10%-os nátriumkarbonát oldattal kimossuk, majd a szerves fázist bepárolva a maradékot etilacetátból kristályosítva 5,1 g (88%) 115-116°-on olvadó 7-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol- 3-il)-etán-1 - il]-teofillint kapunk. b) 2,6 g ß-(teofillin-7-il)-propionsavamidoximot 0,68 g nátriumetilátot, 10 cm3 etilacetátot és 30 cm3 etanolt nyomás alatt 110°-on melegítünk, 12 órán át időnként alaposan összerázva. Csökkentett nyomáson bepárolunk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, bepárolunk, etanolból kristályosítva 2,2 g (76%) 113-115°-on olvadó 7-[2-(5-metil-1,2,4- oxadiazol-3-il)-etán-l-il]-teofillint kapunk. c) 2,2 g 3-vinil-5-metil-l,2,4-oxadiazolt 30 cm3 száraz dimetilformamidot, 0,2 cm3 benzil-trimetilammónium-hidroxid 40%-os metanolos oldatát (Triton-B katalizátort) 3,6 g száraz teofillinnel keverünk 10 percig, majd lassan felforraljuk az elegyet és 1 órán át forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot etanolból kristályosítva 4,2 g (72%) 112-114°-on olvadó 7-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-etán-l-iI]-teofillint kapunk. d) 2,92 g 3-(2-klóretil)-5-metil-l,2,4-oxadiazolt 50 cm3 izopropilalkoholt és 4,0 g teofillin-nátriumot 8 órán át forralunk keverés közben, majd forrón szűrjük az elegyet, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízből kristályosítva 5,3 g (91%) 113-114°-on olvadó 7-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-etán-l-il]-teofillint kapunk. 10. példa a) 39,19 g fém nátriumot részletekben feloldunk 500 cm3 metanolban, majd a nátriummetilát oldatot hozzáadjuk 118,4 g hidroxilamin hidroklorid 1000 cm3 metanollal forrón készített oldatához. A kivált nátriumkloridot másnap leszűrjük és 300 cm3 metanollal utánamossuk. A szüredéket 112,6 g « 7-(2-hidroxi-3-ciano-propán-1 -il)-teofillinhez (amit az 1.064.066. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint készítve nyerjük) öntjük, majd keverés közben 98°-on addig forraljuk, míg VRK szerint a kiindulási nitril már nem mutatható ki. Ez kb. 30 óra melegítést jelent. Lehűlés után még egy napig jégszekrényben hagyjuk állni az oldatot. így 125,0 g (93%) 200-202°-on olvadó 3-(teofillin-7-il)-2-hidroxi-propionsavamidoximhidrátot kapunk. (összegképlet: CnH18N605.) b) 6,28 g az előző pont szerint készített amidoximot 1,38 g nátrium etilátot, 30 cm3 etilacetátot és 100 cm3 etanolt keverés közben forralunk 12 órán át. Bepárlás után a maradékhoz 50 cm3 vizet adunk, kloroformmal extraháljuk, szenes derítés után a kloroformot ledesztilláljuk, a maradékot etilacetáttal eldörzsöljük, majd szűrés után a kristályokat etanolból kristályosítva 5,7 g (89%) 148-150°-on olvadó 7-[2-hidroxi-3-(5-metil-1,2,4- oxadiazol-3-il)-propán-1 -il]-teofillint kapunk. c) 1,4 g 3-(2,3-epoxi-propil)-5-metil-1,2,4- oxadiazolt és 1,8 g teofillint 20 cm3 izopropilalkohol és 0,1 cm3 piridin oldatával keverés közben 8 órán át forralunk, majd a lehűlés után kivált kristályokat izopropilalkoholból átkristályosítjuk. így 2,75 g (86%) 7-[2-hidroxi-3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-propán-l-il]-teofillint kapunk. 11. példa 12,56 g az előző példa a) pontja szerint készített amidoximot 14,80 g ß-piperidino-propionsavetilésztert, 2,16 g nátriummetilátot és 200 cm3 toluolt keverés közben egy vízleválasztó feltéttel ellátott lombikban forralunk. A kidesztilláló azeotrópos toluolt kálciumkloridos szárítás után visszaadagoljuk. 5 óra forralás után a lehűtött oldathoz 40 cm3 vizet adunk, elválasztás után a vizes részt toluollal extraháljuk, egyesített szerves fázist szárítás után 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
