190377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teofillinil-alkil-oxodiazolok előállítására
1 190 377 2 aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillinhidrokloridot kapunk. O.p. : 204-207°. g) 3,34 g 7-[(5-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)rnetiI]-teofi!lin-hidrokloridot, 0,8 g nátriumformiátot és 30 cm3 90%-os hangyasavat 98°-on oldódásig melegítünk, majd lehűtve 4,5 cm3 30%-os formaldehid oldatot adunk az elegyhez. 98°-on erőteljes habzás megindulásáig melegítjük, ezután 15 percig nem melegítjük az elegyet, majd 98°-on 8 órán át ismét melegítjük időnként összerázva. Csökkentett nyomáson szárazra párolunk, a maradékot 10 cm3 10%-os nátriumhidroxid oldattal eldörzsöljük, kloroformmal a szerves fázist kiextraháljuk, szárítás után a kloroformot ledesztilláljuk, a maradékot etilacetátban felvesszük és sósavas etanollal sót képezve 1,95 g (55%) 21 l-213°-on olvadó 7-[(5-dimetilaminometil-l,2,4-oxadiazoI-3-il)-metil]-teofillinhidrokloridot kapunk. h) 3,34 g 7-[(5-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metilj-teofillin-hidrokloridot 4,5 g káliumkarbonátot 80 cm3 dimetilformamidban szobahőmérsékleten 2,2 g etilbromiddal 7 órán át keverünk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot kloroformmal kiextraháljuk, a kloroformot ledesztilláljuk és a maradékból etilacetátban sósavas etanollal sót képzünk. így 2,2 g (62%) 7-[(5-dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]teofillin-hídrokloridot kapunk, mely etanolból kristályosítva 207-208°-on olvad. 4. példa a) 25,2 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoxim, 200 cm3 toluol, 6,8 g nátriumetilát, 34,6 g ß-dietilaminopropi on savetil-észter elegyét vízleválasztós lombikban keverés közben felforraljuk. 80 cm3 toluolos azeotrop kidesztillálása, kálciumkloridos szárítása és visszaadagolása után az elegyet még egy órát forraljuk, miközben az előző műveletet megismételjük, majd a forró oldatot aktív szenes derítés után leszűrjük, a csapadékot forró toluollal kimossuk, a szüredékhez 11,6 g maleínsav 150 cm3 etanollal képzett forró oldatát adjuk, lehűlés után az oldatot 24 órán át 0°-on tartjuk. A kivált kristályokat etanolból kristályosítva 40,5 g (85%) 127-128°-on olvadó 7-[(5-[2-dietilamino-etán-1 -il]-l ,2,4-oxadiazol- 3-il)-metil]-teofillin-maleinátot kapunk. b) 5,04 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoxim, 2,16 g nátriummetilát, 6,4 g dietilaminopropionsavetilészter és 100 cm3 toluol elegyét keverés közben az a) példa szerint reagáltatjuk (kétszer 30 cm3 azeotrópos toluolt szárítás után visszaadagolunk), az oldatot szenezés után megszűrjük, a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot ciklohexánból kristályosítva 6,3 g (87%) 69-70°-on olvadó 7-[(5-(2-dietilamino-etán-1 -il)-l ,2,4-oxadiazol- 3-il)-metil]-teofillint kapunk. c) 25,2 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoxim, 400 cm3 vízmentes aceton és 8,6 g nátriumhidrogénkarbonát elegyéhez keverés és hűtés közben 9,1 g akrilsavklorid 40 cm3 acetonos oldatát adjuk 30 perc alatt, majd az elegyet szobahőmérsékleten még 12 órán át keverjük. Az acetont csökkentett nyomáson (max. 30°) ledesztilláljuk, a maradékot vízzel eldörzsölve leszívatjuk és exszikkátorban megszárítva 28,1 g 2-(teofillin-7-il)-0-akroil-acetamidoximot kapunk, mely metanolból kristályosítva 160-165°-on olvad. d) 6,12 g nyers 2-(teofillin-7-il)-0-akroil-acetamidoximot 25 cm3 dietilaminnal melegítünk visszacsepegő hűtővel 110°-os fürdőn 6 órán keresztül. A bázist ledesztilláljuk csökkentett nyomáson, a maradékot ciklohexánból kristályosítva 5,8 g (80%) 78-80°-on olvadó 7-[(5-(2-dietilamino-etán- 1 -il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint kapunk. e) 12,6 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoxim lOgetil-akrilát 5,2 cm3 dietilamin, 3,4 g nátriumetilát és 200 cm3 etanol elegyét 15 órán át keverés közben nyomás alatt 100°-on melegítjük. Az elegyről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot forró etanolban oldjuk, derítjük, szűrjük és a szüredékhez 5,8 g maleinsavat adunk, a kivált kristályokat etanolból kristályosítva 14,5 g (61%) 7-[(5-(2-dietilamino-etán-1 -il)-1,2,4-oxadiazol-3-il) -metil]-teofillin-maleinátot kapunk (o.p.: 126— 128°). 0 12,6 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoximot, 10 g etílakrilátot 220 cm3 etanolt és 3,4 g nátriumetilátot keverés közben forralunk 15 órán át, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva a maradékot vízzel eldörzsöljük és leszívatjuk, így 16,0 g (95%) nyers 7-[5-(2-etoxi-etil)l,2,4-oxadiazol-3-il]metil-teofillint kapunk, op. : 132-135°. Ezt a nyers etoxi-etil származékot 20 cm3 dietilaminnal keverés közben 8 órán át 110°-os olajfürdőn melegítjük, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, vízzel eldörzsölve kimossuk és forró etanolban 5.8 g maleinsavval sót képzünk, így 16,2 g (68%) 7-[(5-(2-dietilamino-etán-l -il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilj-teofillint kapunk, op. : 125-128°. g) 5,04 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoxim, 4,8 g hidrakrilsavetilészter, 2,16 g nátriumetilát és 100 cm3 metanol elegyét keverés közben nyomás alatt 100°-on melegítjük 12 órán át. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot vízből kristályosítva 5,3 g (87%) 7-[(5-(2-hidroxi-etil)-l,2,4-oxadiazol-3-il)metilj-teofillint kapunk. (O.p.: 145°.) A nyers hidroxi-etil vegyületet 20 cm3 tionilkloriddal és 20 cm3 benzollal 2 órán át forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot alaposan megszívatjuk, majd az így nyert 7-[(5-(2-klóretiI)l,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint 50 cm3 dimetilformamidban 6 cm3 dietilamin és 5 g káliumkarbonát hozzáadása után erős keverés mellett 10 órán át 100°-on tartjuk. A forró elegyet aktív szenezés után szűrjük, csökkentett nyomáson a szüredéket bepároljuk, a maradékot ciklohexánból kristályosítva 4,4 g (61%) 7-[(5-(2-dietilaminoetil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint kapunk, o.p.: 65- 68°. 5. példa 5,04 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoxim, 5,76 g levulinsavetilésztert, 1,12 g káliumhidroxid és 100 cm3 toluol elegyét vízleválasztós lombikban keverés közben forraljuk, a ledesztillált toluolt kálciumkloridos szárítás után folyamatosan visszaadagoljuk, 1,8 óra forralás után az elegyet forrón leszűrjük, a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
