190377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teofillinil-alkil-oxodiazolok előállítására
1 190 377 2 valamely szerves oldószer jelenlétében. Oldószerként előnyösek az aromás szénhidrogének, igen előnyös, ha oldószerként az acilező sav és/vagy savanhidrid feleslegét alkalmazzuk. A reakciót 50-150 °C, előnyösen 90-110 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az a) eljárásnál a reakcióidő az alkalmazott reagens és az oldószer minőségétől, valamint a reakció hőmérsékletétől és a nyomástól függően 0,5-24 óra között változhat. A b) eljárásnál acilezőszerként (ReCO)20 általános képletű savanhidridet vagy R6COX általános képletű savszármazékot - mely képletben jelentése a fent megadott, X jelentése halogénatom - alkalmazhatunk valamely szerves oldó- és/vagy hígítószer, előnyösen aceton, piridin, benzol, toluol, dimetil-formamid vagy savanhidrides acilezés esetében fölös anhidrid, 2-4 szénatomszámú alkilcsoportokat tartalmazó dialkil-éter, fenil-alkil-éter, dioxán, 1-4 szénatomszámú klórozott szénhidrogének, előnyösen diklórmetán, diklóretán, kloroform vagy a megfelelő karbonsav jelenlétében. Savhalogenides acilezéseknél előnyös valamely szervetlen vagy szerves savmegkötőszert alkalmazni. Szervetlen savmegkötőszerként alkálifém - vagy alkáliföldfém-karbonátot, előnyösen nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot, kalciumkarbonátot vagy alkálifém-hidrogénkarbonátot, előnyösen nátriumhidrogénkarbonátot, szerves savmegkötőszerként tercier amint, előnyösen piridint, trietilamint, vagy bázikus csoport jelenléte esetén a képződő IV általános képletű acilszármazékot alkalmazhatjuk. A b) eljárásnál a kapott IV általános képletű vegyület - mely képletben A és Re jelentése a fent megadott - ciklizálását valamely poláros oldószerben, előnyösen szerves savakban, savanhidridben, piridinben, dimetilformamidban vagy apoláros oldó- vagy hígítószerben, előnyösen oldószerekben, igen előnyösen toluolban melegítve hajthatjuk végre. A reakció oldószer nélkül pirolízissel is megvalósítható. A kapott IV általános képletű vegyület - mely képletben A és Re jelentése a fent megadott - ciklizálását vizes, szerves oldószeres vagy vizes-szerves oldószeres közegben pH6 és pH8 között is végrehajthatjuk melegítéssel vagy melegítés nélkül. Szerves oldószerként vízben oldódó vegyületeket, előnyösen acetont, dioxánt, 1-3 szénatomszámú alkoholokat alkalmazhatunk. A ciklizálást a IV általános képletű vegyület oldhatósági viszonyaitól és az Rç csoport minőségétől függően 20 °C és 100 °C között hajthatjuk végre. Vízben oldódó IV általános képletű vegyületek esetében előnyösen oly módon járunk el, hogy a kondenzációt vizes oldatban 80-100 °C közötti hőmérsékleten pH 6,6-7,4 között végezzük. A ciklizálásnál előnyös az optimális pH biztosítására valamely gyenge bázis katalitikus mennyiségének a jelenléte. Erre a célra alkalmazható az R6 csoportnak megfelelő karbonsav erős bázissal képzett sója, előnyösen nátrium- vagy káliumsója vagy nátriumkarbonát, káliumkarbonát, nátrium-hidrogénkarbonát vagy tercier aminok, előnyösen trietilamin. A c) eljárásnál a reakciót szerves oldó- és/vagy hígítószerben, előnyösen dimetilformamidban, alkoholban, igen előnyösen etilalkoholban, izopropilalkoholban hajthatjuk végre valamely szervetlen bázis, előnyösen alkálifém-hidroxid, igen előnyösen káliumhidroxid, nátriumhidroxid vagy alkálifém-karbonát, előnyösen nátriumkarbonát, káliumkarbonát vagy szerves bázis, előnyösen piridin vagy piperidin jelenlétében. A c) eljárásnál a reakciót teofillin-alkálifémsóval, előnyösen teofillin-nátriummal vagy teofillin-káliummal, igen előnyösen izopropilalkoholban melegítéssel is végrehajthatjuk. A d) eljárásban bázikus katalizátorként valamely kvatemer ammonium hidroxidot, előnyösen benzil-trimetil-ammónium-hidroxid 40%-os metanolos oldatát (Triton B) alkalmazhatjuk. Az e) eljárásnál a reakciót szerves oldószeres, előnyösen etilalkoholos közegben valamely bázikus katalizátor, előnyösen piridin jelenlétében hajthatjuk végre. Az f) eljárásokban az aminálást 5-100% amin felesleggel, szerves oldószerben, előnyösen toluolban, 50-150 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A g) eljárásnál a reakciót oldószeres közegben végzett kondenzációval, majd az azometin kötés nátrium-tetrahidroborátos redukciójával hajthatjuk végre, mivel az 1,2,4-oxadiazol gyűrű katalitikus hidrogénezésre felnyílik. A h) eljárásnál az alkilezést alkilhalogenidekkel, alkilszulfátokkal vagy alkilfoszfátokkal, a metilezést előnyösen hangyasavban formaldehiddel hajthatjuk végre. Az a) és b) eljárásnál kiindulásul szolgáló II általános képletű teofillinil-alkil-karbonsavamidoxidokat önmagában ismert módszerekkel, előnyösen a megfelelő teofillinil-alkil-nitrilek és hidroxilamin reakciójával állíthatjuk elő több órás metilalkoholos vagy etilalkoholos forralással. A c) eljárásnál kiindulásul szolgáló V általános képletű oxadiazolokat önmagában ismert módon állíthatjuk elő, előnyösen a megfelelő 3-(oa-hidroxialkiI)-5-he!yettesített-1,2,4-oxadiazolokból tionilhalogenidekkel, előnyösen tionilkloriddal, tozilkloriddal vagy mezilkioriddal (J. Chem. Research (M), 1979 801). A d) eljárásnál kiindulási anyagul szolgáló VI képletű olefineket önmagában ismert módon állíthatjuk elő (J. Chem. Research (M), 1979. 801). Az e) eljárásnál kiindulási anyagul szolgáló VII általános képletű epoxidokat önmagában ismert módon a megfelelő 3-(2,3-dihidroxipropil)-5- szubsztituált-l,2,4-oxadiazolokból állíthatjuk elő víz elvonással. A találmány szerint előállított I c) általános képletű vegyületek azon képviselőit, melyeknél R6 jelentése 2-etoxi-etil-csoport, a II általános képletű amidoximokból etilakriláttal állíthatjuk elő nátriumetilát jelenlétében etanolos közegben melegítve. A találmány szerint előállított Ic és IV általános képletű vegyületek azon képviselőit, melyeknél R^ jelentése halogénalkil-csoport, a megfelelő halogén-alkán-karbonsavkloridok és a II általános képletű amidoximok reakciójával állíthatjuk elő, előnyösen acetonos közegben alkálikarbonát jelenlé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
