190377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teofillinil-alkil-oxodiazolok előállítására
1 190 377 2 tében, hűtés közben végzett acilezéssel, majd kívánt esetben ciklizálással. Ezekben az esetekben a IV általános képletű vegyületek ciklizálását előnyösen toluolos oldatban vagy szuszpenzióban, vagy pirolízissel, előnyösen csökkentett nyomás alkalmazásával végezhetjük el. A találmányunkban szereplő I általános képletű új vegyületek gyógyszerkészítményekként kikészítve használhatók fel legelőnyösebben, melyek a hatásos mennyiséget tartalmazzák^ adott esetben szervetlen, vagy szerves szilárd, vagy folyékony gyógyszerészetileg használható hordozóanyagokkal együtt. A gyógyszerkészítmények enterális vagy parenterális úton adagolhatok. Előnyös készítési forma a szirup, a tabletta, kapszula, kúp, melyek a hatóanyagot hígítószerrel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és ezek származékaival, glicerinnel, és/vagy síkosító anyagokkal, mint például kovafölddel, talkummal, sztearinsawal és sóival, polietilénglikollal, kötő anyagokkal, mint szilikátokkal, keményítővel és származékaival, zselatinnal, metil-cellulózzal, töltő anyagokkal, habosító keverékekkel, festékekkel, ízesítőszerekkel együtt tartalmazzák. A farmakológiailag hatásos új vegyületek parenterálisan adagolható készítményekként, injekció oldatok, infúzióoldatok formájában is használhatók. E gyógyszerkészítményeket, melyek szükség esetén további farmakológiailag hatásos anyagokat tartalmazhatnak, - önmagában ismert módon, például szokásos keverő, szemcsésítő, drazsírozó, oldó, vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő és mintegy 0,2-100%, különösen mintegy 1-50% hatóanyagot tartalmaznak. Az adagolás különböző tényezőktől, így az alkalmazás módjától, fajtától, kortól és/vagy az egyén állapotától függ. A napi dózis orális adagolásnál mintegy 0,1-2,0 g, körülbelül 70 kg testsúlyú egyének esetében. A következő példák a találmány ismertetésére szolgálnak, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét a példákra szorítanánk. A példákban a hőmérséklet értékeket minden esetben Celsius fokban (°C) adtuk meg. Példák A ) Előállítási példák 1. példa a) 25,2 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoximot 250 cm3 ecetsavanhidridben szuszpendálunk és az elegyet keverjük, majd óvatosan oldódásig felmelegítjük (kb. 30-40°). Másnapig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 250 cm3 dietiléterrel az elegyet eldörzsöljük és leszívatjuk, éterrel kimossuk. így 27,6 g (94%) 2-(teofillin-7-il)-0-acetil-acetamidoximot kapunk, o.p. : 198-200°. Etanolból kristályosítva az o.p. 201°-ra emelkedik. b) 25,2 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoxim, 400 cm3 száraz aceton és 10,2 g trietilamin elegyéhez keverés közben 78,5 g acetilkloridot csepegtetünk be, majd a szuszpenziót 12 órán keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 1:1 arányú vizes etanolból derítés közben kristályosítjuk. így 23,1 g (78%) 201°-on olvadó 2-(teofiIlin-7-il)-0-acetil-acetamidoximot kapunk. c) 2,94 g 2-(teofillin-7-il)-0-acetil-acetamidoximot 20 cm3 piridinben 98°-on melegítünk két órán át, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot aktív szenes derítéssel vízből kristályosítva 2,58 g (93%) 135-136°-on olvadó 7- [(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint kapunk. A gyürüzárást piridin helyett esetsavanhidriddel, ecetsavval, vagy ecetsavanhidrid-ecetsav elegyével hasonló körülmények között szintén el lehet végezni. d) 15,12 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoximot 120 cm3 ecetsav és 8 cm3 ecetsavanhidrid elegyében keverés közben 98°-on melegítünk két órán át. A forró oldatot aktív szénnel derítve leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot metanolból átkristályosítva 16,06 g (91%) 135°-on olvadó 7-[(5-meti!-l,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint kapunk. e) 5,04 2-(teofillin-7-il)-acetamidoximot, 2,16 g nátriummetilátot, 10 cm3 etilacetátot és 200 cm3 toluolt keverés közben vízleválasztó feltét alkalmazásával forralunk 20 órán át úgy, hogy öt részletre elosztva még 10 cm3 etilacetátot adunk az elegyhez. Forrón szűrjük, lehűlés után a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékot vízből kristályosítva 4,1 g (74%) 135-136°-on olvadó 7-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint kapunk. 0 5,04 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoximot 2,16 g nátriummetilátot és 10 cm3 etilacetátot 150 cm3 metanolban nyomás alatt 100°-on melegítünk rázogatás mellett nyolc és fél órán keresztül. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízből kristályosítva 4,8 g (87%) 135-136°-on olvadó 7-[(5-metill,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint kapunk. g) 20,2 g teofillin-nátrium, 300 cm3 izopropilalkohol és 13,2 g 3-klórmetil-5-metil-l,2,4-oxadiazol elegyét keverés közben forraljuk tíz órán keresztül. Az elegyet derítéssel forrón szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és vízből a maradékot kristályosítva, 20,5 g (74,2%) 134-135°-on olvadó 7-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]teofillint kapunk. h) 2,94 g 2-(teofillin-7-il)-0-aceti!-acetamidoximot 20 cm3 ecetsavval forralunk 2 órán keresztül. Csökkentett nyomáson az ecetsavat ledesztilláljuk, a maradékot vízzel eldörzsölve leszívatjuk, így 2,62 g (94%) 134-135°-on olvadó 7-[(5-metil-1,2,4- oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint kapunk. Vízből kristályosítva az o.p.: 135-136°-ra emelkedik. i) 29,42 kg 2-(teofillin-7-il)-0-acetil-amidoximot 400 cm3 97-99°-os vízben oldódásig melegítünk, majd kb. 0,1 cm3 trietilaminnal a pH-t 7-re állítjuk. Keverés közben enyhe forrásban tartjuk az oldatot, a pH-t időnként ellenőrizzük; ha a pH 7 alá süllyed, 0,05 cm3 trietilamint adunk az elegyhez. Ezt az egész reakció folyamán 3—4-szer kell megismételni. A forralást 5,5 órán át folytatjuk, majd az oldatot lehűtjük és koncentrált sósav oldattal a pH-t 1-re állítjuk, majd az oldatot négyszer 50 cm3 diklóretánnal extraháljuk. A diklóretános oldatot vízmentes nátriumszulfáttal megszárítjuk, az oldószert le5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
