190377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teofillinil-alkil-oxodiazolok előállítására
1 190 377 2 csoport - ugyancsak igen értékes köhögéscsillapító, hörgtágító és különösen erős gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek. így a 7-[(5-[2-dietilamino-etán-1 -il]-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillin a táblázatban feltüntetett kedvező köhögéscsillapító és a hörgtágító hatáson túlmenően i.m. adagolás esetén patkány láb carrageenin oedema teszten nagyon jelentős, az Indomethacinéval azonos erősségű gyulladáscsökkentő hatást mutat, aminek elsősorban valamely légzőszervi gyulladással együtt jelentkező köhögéscsillapításban van szerepe. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy: a) valamely II általános képletű amidoximot - mely képletben A jelentése a fenti - valamely III általános képletű savval vagy acilezésre alkalmas származékával - mely képletben R6 jelentése a hidroxilcsoport kivételével R, jelentésével azonos illetve vinil-csoport - reagáltatunk, vagy b) valamely II általános képletű amidoximot - mely képletben A jelentése az a) eljárásnál megadott - valamely III általános képletű savval vagy acilezésre alkalmas származékával - mely képletben R6 jelentése a fent megadott - reagáltatunk, a kapott IV általános képletű vegyületet - mely képletben A és R6 jelentése az a) eljárásnál megadott- izoláljuk és vízelvonással ciklizáljuk, vagy c) valamely V általános képletű oxadiazolt - mely képletben A és Re jelentése a vinilcsoport kivételével fent megadott, X jelentése halogénatom vagy szulfonsavészter - csoport - valamely bázikus katalizátor jelenlétében teofillinnel vagy teofillinnek valamely bázissal képzett sójával reagáltatunk, vagy d) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése —(CH2)2 - csoport és R, jelentése a fent megadott, valamely VI általános képletű olefint - mely képletben lejelentése a vinilcsoport kivételével a fent megadott - teofillinnel reagáltatunk valamely bázikus katalizátor, előnyösen benzil-trimetil-ammónium-hidroxid 40%-os metanolos oldata (Triton B) jelenlétében, vagy e) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése —CH2—CH—CH2— cso-I OH port és R, jelentése a fent megadott, valamely VII általános képletű epoxidot - mely képletben Rö jelentése a vinilcsoport kivételével a fent megadott- teofillinnel reagáltatunk, előnyösen valamely bázikus katalizátor, igen előnyösen piridin jelenlétében, szerves oldószeres, előnyösen etilalkoholos közegben, vagy f) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, jelentése —(CH2)n—CH—NR2R3 -R mely képletben R, R2, R3, A és n jelentése a fent megadott - valamely R6 helyén 2-etoxi-etil, 1-5 szénatomszámú halogénalkil-, - előnyösen klórvagy brómalkil- - csoportot tartalmazó Ic általános képletű vegyületet, vagy IV általános képletű vegyületet - mely képletben A jelentése a fent megadott - valamely HNR2R3 általános képletű aminnal - mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott - reagáltatunk, és a kapott IV általános képletű vegyületet - mely képletben R6 jelentése —(CH2)n—CH—NR2R3 csoport, A, n, R, R2 és R R3 jelentése a fent megadott - ciklizáljuk, vagy g) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, jelentése —(CH2)„—CH—NR2R3-R csoport - mely képletben R, R2, R3, A és n jelentése a fent megadott -, valamely R6 helyén 2-5 szénatomszámú karbonilalkil-csoportot tartalmazó Ic általános képletű vegyületet, vagy IV általános képletű vegyületet - mely képletben A jelentése a fent megadott - valamely R8NH2 általános képletű aminnal - mely képletben R„ jelentése a hidrogénatom kivételével R2 jelentésével megegyező - reduktívan kondenzálunk, és a kapott IV általános képletű vegyületet - mely képletben R6 jelentése —(CH2)n—CH—NR2R3 csoport, A, n, R, R2 és R R3 jelentése a fent megadott - ciklizáljuk, vagy h) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj jelentése —(CH2)n—CH — NR2R3 -R mely képletben R, R2, R3, A és n jelentése a fent megadott - valamely R6 helyén —(CH2)n—NH2 csoportot tartalmazó Ic általános képletű vegyületet vagy IV általános képletű vegyületet - mely képletekben n jelentése 1-4, A jelentése a fent megadott - alkilezünk, és a kapott IV általános képletű vegyületet - mely képletben R6 jelentése — (CH2)n—CH—NR2R3, A, n, R, R2 és R3 jelen-I R tése a fent megadott - ciklizáljuk. Az a) eljárásnál acilező szerként előnyösen R6COOR7 általános képletű észtert - mely képletben R6 jelentése a fent megadott, R7 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport - alkalmazhatunk. A reakciót valamely bázis, előnyösen alkálifém - vagy alkáliföldfémhidroxid, igen előnyösen káliumhidroxid vagy nátriumhidroxid, vagy alkálifém-alkoxid, előnyösen nátriummetilát vagy nátriumetilát és valamely poláros vagy apoláros szerves oldó- és/vagy hígítószer jelenlétében hajthatjuk végre. Poláros oldószerként 1-4 szénatomszámú alkoholokat, N-alkilsavamidokat, előnyösen dimetilformamidot, apoláros oldószerként aromás szénhidrogéneket, előnyösen benzolt, klórbenzolt, toluolt, xilolt alkalmazunk, mely a kilépő víz és alkohol azeotrópos desztillációját teszi lehetővé. A reakciót melegítéssel, előnyösen 50-150° között, igen előnyösen az alkalmazott oldó- vagy hígítószer forráspontján végezzük. Alacsonyabb forráspontú oldószerek, például metanol felhasználása esetén a reakciót nyomás alatt is végrehajthatjuk, mely lehetővé teszi a forráspontnál magasabb hőmérséklet alkalmazását is. Az a) eljárásnál acilezőszerként III képletű karbonsavat és/vagy savanhidridet is alkalmazhatunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
