190377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teofillinil-alkil-oxodiazolok előállítására
1 190 377 2 A Ri ch2— ch2— ch2— ch2— ch2— ch2— (CH2)2— (CH2)2— (CH2)3-(CH2),-(CH2)2-(CH2)2-(CH2)2 —(ch2)2-(CH2)2-(CH2)2-(CH2)2 (CH2)2-(CH2)2 CH2CH(OH)CH2— —(CH2)2 —CHj ch3 n(C2h5)2 o Nd/° n" nch3 NHi • Pr N(C2H5)2 N '0 N NCH, Prenoxdiazin (összehasonlító) Kodein (összehasonlító) 1. Táblázat Köhögésgátlás Q% Toxicitás LDS0 i.v. Egereken mg/kg p.o. 54,31 416 1430 51,15 390 1400 56,66 215 1405 54,15 240 1550 55,40 230 1530 54,50 224 1670 48,56 217 2600 54,66 200 1750 51,48 237 2250 47,66 220 1900 48,60 215 1800 44,50 34 920 50,00 54 — Q = 15%-os citromsav spray által provokált köhögés csillapítása tengerimalacokon az anyagok beadása után 1 órával (50 mg/kg, i.m.) a kontrolihoz viszonyított %-ban kifejezve. Az I általános képletű vegyületek néhány jellemző képviselőjének és viszonyításként a prenoxdiazinnak és a kodeinnek a köhögéscsillapító, valamint 40 toxicitási adatait az 1. táblázat tartalmazza. A táblázatból egyrészt kitűnik, hogy az I vegyületek abszolút hatása is a legtöbb esetben jobb, de főleg a terápiás indexe sokkal kedvezőbb, mint a referens anyagoké, másrészt az is látható, hogy az A oldal- 45 lánc hosszának és az R, helyettesítésnek a variálása nem okoz alapvető változást sem a köhögéscsillapító hatásban, sem a toxicitásban. A találmányunk tárgyát képező vegyületeknek így a legnagyobb része kedvezően felhasználható a terápiában. Az 50 i.v. és p.o. toxicitások aránya arra mutat, hogy az I általános képletű vegyületek felszívódása az emésztőrendszerből igen jó. Ezt bizonyítják az intraduodenális, valamint a per orális adagolással felvett köhögéscsillapító dózis-hatásgörbék is. 55 Hangsúlyozni kell azt is, hogy az I általános képletű vegyületek legnagyobb része a prenoxdiazinnal szemben vízben jól oldódnak. A találmányunk tárgyát képező I általános képletü vegyületek azon speciális csoportjának képvi- 60 selői, melyeknél Rj jelentése alkil-, aralkil-, vagy arilcsoport, igen értékes tartós köhögéscsillapító, asztmaellenes, illetve bronchustágító és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek. így a 7-[(5- metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillin az 1. táb- 65 lázatban feltüntetett köhögéscsillapító hatás mellett mind a nyúlból izolált trachea-csíkon mért in vitro teszten, mind a Konzett és Rössler szerint [Arch. exp. Path. Pharmakol. 195, 71(1940)] tengerimalacon mért in vivo teszten jelentős mértékben és a teofillin-etilén-diaminnál hosszabb ideig csökkenti a histamin által provokált bronchus görcsöt, jelentős hatása van az acetyl-cholin vagy serotonin által előidézett görcs kivédésében is, aminek az asztmás jellegű köhögéscsillapításban van jelentősége. A fenti vegyületnek a terápiás indexe a köhögéscsillapító hatás, illetve az egéren és patkányon mért i.v. toxicitás alapján kb. ötször kedvezőbb, mint a referens kodeiné, és több mint tízszer kedvezőbb, mint a prenoxdiaziné. A vegyület altatott macskákon végzett kísérletek szerint a légzési volument növeli, a légzésszámot ezzel egyidejűleg csökkenti, ami különösen előnyös légzőszervi megbetegedések kezelésénél. Jelentős terápiás hatása az 1 általános képletű vegyületek ezen csoportjának az, hogy ezek az anyagok a szennyezett levegő, elsősorban a dohányfüstöt tartalmazó levegő által provokált krónikus asztma kialakulását is gátolják, patkányokon huzamosabb idő alatt végzett vizsgálatok alapján. A találmányunk tárgyát képező I általános képletű vegyületek egy másik speciális csoportjának képviselői - amelyeknél R, jelentése amino-alkil-3
