190371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás éter-tipusú vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 371 2 hűtővel forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük, szűrjük, és a szilárd csapadékot alaposan átmossuk etanollal. A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot éter és víz keverékében felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd utána vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajszerű 5-(2-formil-3-metoxi-4-n-propoxifenoxi)-pentánsavetilészter. G) lépés: 5-( 2-Formil-3-hidroxi-4-n-propoxifenoxi ) -pentánsav előállítása 6,64 g (0,026 mól) jód és 80 ml vízmentes éter oldatából 2,5 ml-t adunk 2,53 g (0,105 atom) magnézium és 12,5 ml éter keverékéhez keverés közben. A reakció megindulása után a jódoldat maradékát olyan iramban csepegtetjük hozzá, hogy állandó enyhe forrásban maradjon. Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket visszafolyató hűtővel addig forraljuk, amíg az oldat elszíntelenedik (15 perc). A reakcióelegyet lehűtjük, és az el nem reagált fémmagnéziumot éterrel mossuk. Az így kapott, színtelen magnéziumjodid-oldatot cseppenként hozzáadjuk 5,95 g (0,0176 mól) 5-(2-formil-3- metoxi-4-n-propoxifenoxi)-pentánsav-etilészter és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben. Ezt követően az elegyet 5,5 órán át keverés közben visszafolyató hűtővel forraljuk. Lehűtés után az elegyet 75 ml 2 n sósavba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 50 ml 95%-os etanol és 50 ml 2 n nátriumhidroxid-oldat elegyében oldjuk, és a keveréket 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az etanol eltávolítása után a maradékot vízzel hígítjuk, éterrel mossuk, és tömény sósavval megsavanyítjuk. A leváló olajszerű terméket éterrel extraháljuk, az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, majd 5%-os nátriumhidrogénkarbonátoldattal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, jéghűtés mellett pH 3-ig savanyítjuk tömény sósavval, a kivált, gumiszerű anyagot kiszűrjük, és vízzel mossuk. Szilikagél G oszlopon kromatografáljuk (200 g adszorbenst használunk), az eluálást 9:1 kloroform-metanol eleggyel végezzük, a frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot benzolpetroléter elegyéből átkristályosítjuk. így 5-(2-formil-3-hidroxi-4-n-propoxifenoxi)-pentánsavhoz jutunk, op. : 78-79 °C. Analízis eredmények a Ci5H20O6 összegképlet alapján: számított: C = 60,80%; H = 6,80%; talált: C = 60,65%; H = 6,96%. 3. példa 5- ( 2-Formil-3-hidroxi-4,6-diklórfenoxi) -pentánsav előállítása AJ lépés: 5-( 2-Formil-3-benziloxifenoxi ) -pentánsav-etilészter előállítása 3,0 g (0,013 mól) 2-hidroxi-6-benziloxibenzaldehid, 2,75 g (0,013 mól) 5-brómpentánsav-etilészter, 2,16 g (0,0156 mól) vízmentes káliumkarbonát, 0,195 g nátriumjodid és 15 ml száraz dimetilformamid keverékét 3 órán át 60-80 °C hőmérsékleten keverjük, majd a keverést éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután a keveréket 50 ml vízbe öntjük, és a terméket kétszer 80 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, kétszer 20 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk, utána vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. így 4,0 g (hozam 86%) 5-(2-formil-3-benziloxifenoxi)pentánsav-etilészterhez jutunk, mely halványsárga, olajszerű anyag. B) lépés: 5-( 2-Formil-3-benziloxifenoxi ) -pentánsav előállítása 3,61 g (0,01 mól) 5-(2-formil-3-benziloxifenoxi)pentánsav-etilészter, 40 ml etanol és 1,19 g (0,021 mól) káliumhidroxid elegyét 5 órán át 50-60 °C hőmérsékleten keverjük, majd az etanolt vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml vízben oldjuk, és az oldatot kétszer 80 ml éterrel extraháljuk. Ezután a vizes oldatot 2 n vizes sósavval megsavanyítjuk, és háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, vízzel közömbös kémhatásig mossuk, szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. így 3,0 g (hozam 91%) 5-(2-formil-3-benziloxifenoxi)-pentánsavhoz jutunk, mely állás közben megkristályosodó sárga, olajszerű anyag. A nyers, szilárd terméket benzol-petroléter elegyéből átkristályosítva (ehhez 30-40 °C forráspontú petrolétert használunk) az anyagot halvány krémszínű kristályok formájában kapjuk, op. : 110 °C. C) lépés: 5-1 2-Formil-3-hidroxifenoxi)-pentánsav előállítása t ,0 g (0,003 mól) 5-(2-formil-3-benziloxifenoxi)pentánsav etanolos oldatát 0,61 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében atmoszféranyomáson hidrogénezzük. A reakció 20 perc alatt befejeződik, a katalizátort kiszűrjük, és az etanolt vákuumban bepároljuk. így 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi) pentánsavhoz jutunk, op.: 94 "C. D) lépés: 5-( 2-Formil-3-hidroxi-4,6-diklórfenoxi ) -pentánsav előállítása 0,476 g (0,002 mól) 5-(2-formil-3-hidroxifenoxi)pentánsav és 1 ml 90%-os ecetsav alaposan kevert szuszpenziójához 0,5 ml tercier-butilhipokloritot csepegtetünk. A reakciókeverék megmelegszik, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8 65
