190371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás éter-tipusú vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 371 2 tiszta oldat képződik. Ezt háromnegyed órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. A leváló, olajszerű terméket etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagél G oszlopon kromatografáljuk (50 g adszorbenst használunk), és 95:5 arányú kloroform-metanol eleggyel eluáljuk. A frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a maradékot benzolpetroléter elegyből átkristályosítjuk. így 5-(2-formil-3-hidroxi-4,6-diklór-fenoxi)-pentánsavhoz jutunk, op. : 85-87 'C. Analízis eredmények a CuHl2Cl2Os összegképlet alapján : számított: C = 46,92%; H = 3,94%; talált: C = 46,69%; H = 3,92%. 4. példa 5-( 2-Formil-3'hidroxifenoxi j-N-metilszulfonilpentánamid előállítása A) lépés: 5-(4-Benzofuraniloxi)-pentánsav előállítása 4,9 g (0,0366 mól) 4-hidroxíbenzofurán, 7,64 g (0,0366 mól) 5-brómpentánsav-etilészter, 5,44 g vízmentes káliumkarbonát, 0,2 g nátriumjodid és 20 ml 95%-os etanol keverékét keverés közben viszszafolyató hűtővel 4,5 órán át forraljuk. Lehűtés után a reakcíókeveréket szűrjük, és a szilárd csapadékot etanollal alaposan megmossuk. A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot éter és víz keverékével felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, előbb 2 n nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradék olajszerü 5-(4-benzofuraniloxi)-pentánsav-etilészter. Ehhez az olajhoz 130 ml 95%-os etanolt és 130 ml 0,5 n nátriumhidroxidoldatot teszünk, és ezt az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot a felére bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és éterrel extraháljuk. A vizes fázist csontszénnel kezeljük, és a szűrés után kapott oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk. A szilárd csapadékot leszűrjük, vízzel alaposan átmossuk, és etanol-víz elegyből átkristályositjuk. így 5-(4-benzofuraniloxi)-pentánsavat kapunk, op.: 107,5-108,5 °C. Analízis eredmények a C13H,404 összegképlet alapján: számított: C = 66,65%; H = 6,02%; talált: C = 66,51%; H = 6,90%. B) lépés: 5-(4-Benzofuraniloxi)-N-metilszulfonil-pentánamid előállítása 1,485 g (0,00635 mól) 5-(3-benzofuraniloxi)pentánsav és 25 ml száraz dimetilformatnid oldatához keverés közben 0 °C hőmérsékleten 0,71 g (0,00703 mól) száraz trietilamint, majd 0,95 g (0,00696 mól) klórhangyasav-izobutilésztert adunk, és az elegyet 0 °C hőmérsékleten 25 percen át keverjük. 0,75 g (0,0326 atom) nátriumot 6,25 ml száraz metanolban oldunk, és az így kapott oldathoz 3,02 g (0,0318 mól) metánszulfonamid és 10 ml száraz metanol oldatát adjuk. Ezt az oldatot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó szilárd anyaghoz (metánszulfbnamid-nátriumsó) benzolt adunk, majd ismételten bepároljuk. Az így készített metánszulfonamid-nátriumsót hozzáadjuk a vegyes anhidridhez, utána hozzáadunk 6,25 ml hexametilfoszforsav-triamidot, és az így kapott oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, Utána 60 ml 2 n sósavval hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, és kétszer 65 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbor.át-oldattal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, tömény sósavval megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. \ szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot benzol-petroléter elegyéből átkristályosítva 5- (4-benzofuraniIoxi)-N-metilszulfonil-pentánamidot kapunk, op. : 110-112 °C. Analízis eredmények a C14H17NS05 összegképlet alapján : számított: C = 54.00%; H = 5,50%; N = 4,50%; S = 10,30%; talált: C = 53,91%; H = 5,70%; N = 4,58%; S = 10,31%. C) lépés: 5-( 2-Formil-3-hidroxifenoxi)-N-metilszulfonilpentánamid előállítása 0,933 g (0,003 mól) 5-(4-benzofuraniloxi)-N- metil-szulfonil-pentánamid és 135 ml száraz metanol elegyét - 65 °C hőmérsékletre hűtjük keverés és nedvességtől való védelem mellett. Az oldaton át 20 liter/óra sebességei 45 percen át ozonizált levegőt vezetünk keresztül. Ezt követően az oldaton át 5 percig nitrogént buborékoltatunk, az ózon-felesleg eltávolítása végett, majd 0,9 ml dimetilszulfidot adunk hozzá. Utána az elegyet éjszakán át (16 órán keresztül) szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 1:1 arányú etilacetát-éter elegyben oldjuk, vízzel mossuk, és 5%-os nátriumhidrogénkarbonátoldattal extraháljuk. A vizes kivonatokat egyesítjük, tömény sósavval megsavanyítjuk, a szilárd csapadékot leszűrjük, vízzel alaposan átmossuk, és et lacetát-petroléter elegyből átkristályosítjuk. így 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-N-metilszulfonilpentánamidot kapunk, op. : 136-138 °C. Analízis eredmények a C13H17NS06 összegképlet alapján : számított : C = 49,51%; H = 5,43%; N = 4,44%; S = 10,17%; talált: C = 49,54%; H = 5,33%; N = 4,12%; S = 10,14%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
