190365. lajstromszámú szabadalom • Hatóanyagként fenil- propargil-piperidin-származékot tartalmazó rágcsálóírtószer és eljárás a hatóanyag előállítására
1 190 365 2 A találmány tárgyát új, értékes fenil-propargilpiperidin-származékot és savaddíciós sóit tartalmazó készítmény - amely orálisan adagolva elpusztítja a rágcsálókat -, valamint a hatóanyag előállítására szolgáló eljárás képezi. Az antikoaguláns hatású rágcsálóirtókat, például a warfarint [l-(4’-hidroxi-3’-kumarinil)-l-fenil-3-butanon] hosszú idő óta használják rágcsálók irtására, de olyan rágcsálók bukkantak fel, amelyek rezisztensek a warfarin mérgező hatásával szemben. Ez a tény jelentősen csökkenti a warfarinnak rágcsálóirtószerként való használhatóságát (például „Resistance to Anticoagulants in Rodents”, J. H. Greaves, Pesticide Science, 1971. 2. kötet 276-279. és „Rodent resistance to the anticoagulant rodenticides, with .particular reference to Denmark”, M. Lund, Bulletin of the World Health Organisation, 1972. (47) 611-618.). Ennélfogva állandó igény van új rágcsálóirtókra, elsősorban olyanokra, amelyek hatásosak a warfarin-rezisztens rágcsálókra. Nem volt ismeretes, hogy fenil-propargil-piperidin-származékok rágcsálóirtóként alkalmazhatók. Kutatásaink során megállapítottuk, hogy a fenilpropargil-piperidin-származékok általában nem eléggé toxikusak a rágcsálókra ahhoz, hogy rágcsálóirtóként felhasználhatók legyenek. Vizsgálatokat végeztünk az (A) általános képletü fenil-propargilpiperidin-származékokkal és azt tapasztaltuk, hogy a vegyületeknek egereken meghatározott akut perorális toxicitása alacsony. A vizsgálati eredményeket az alábbi táblázatban ismertetjük ; az akut perorális LD50 adagot, azaz azt az adagot adjuk meg mg/kg testsúlyban, amely az állatok 50%-ának elpusztításához szükséges. Minél nagyobb az LDS0 értéke, annál kevésbé toxikus az adott vegyület. R1 R2 Rs ld50 cf3 cf3 izopropil hidroklorid 680 cf3 cf3 n-propil bázis 1000 cf3 cf3 n-butil hidroklorid >1000 cf3 CF3 metil hirdoklorid >1000 Cl Cl terc-butil hirdoklorid >1000 metil metil terc-butil hirdoklorid >1000 nitro nitro terc-butil hidroklorid >1000 cf3 nitro terc-butil bázis >1000 Megállapítottuk, hogy az (I) képletü fenilpropargil-piperidin-származék, azaz l-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-3-(4-terc-butil-piperidino)prop-l-in és savaddíciós sói rendkívül toxikusak melegvérű állatokra, különösen rágcsálókra, például patkányokra és egerekre perorális úton beadva, továbbá mind warfarinra rezisztens állatokra, mind nem rezisztens rágcsálókra azonos toxicitásúak. A savaddíciós sók szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval vagy szulfaminsawal, vagy szerves savakkal, például ecetsavval, oktánkarbonsawal, metánszulfonsavval, glutaminsawal, vagy 2-hídroxi-etánszulfonsawal alkotott sók. A (I) képletü vegyület és savaddíciós sói élősdiek, így káros melegvérű állatok irtására, például rágcsálók elszaporodásának megakadályozására használhatók. Megjegyezzük, hogy ahol arra utalunk, hogy az (I) képletü vegyület melegvérű élősködők irtására, például rodenticidként alkalmazható, akkor az utalás az (I) képletü vegyület savaddíciós sóira is vonatkozik. A (I) képletü vegyület rodenticidként történő alkalmazhatóságát a következő kísérletek mutatják be: 1. kísérlet Akut perorális toxicités egérben (Laboratóriumi törzs) Egerekből álló csoportoknak perorálisan, növekvő mennyiségben adagoltuk a vizsgált vegyület vizes szuszpenzióját, és addig figyeltük az állatokat, amíg legalább 3 napig nincs további elhullás. Az akut perorális adagot, az LD50-t, amely az a mg/kg állat testsúly adag, amelynek hatására az egerek 50%-a elpusztul, minden adag esetében azon állatok számából határoztuk meg, amelyek a táblázatban feltüntetett megfigyelési periódus alatt elpusztultak. LDS0 Megfigyelések Nem volt kifejezett A (I) képletü vemérgezési tünet az elgyület hidrogén-23 pusztulást megelőzően klorid sója 3 és 9 nappal a beadás után. A mérgezés jelei 1-2 A (I) képletü vegyület szabad bázis formában 68 nappal a beadás után jelentkeztek. Az elpusztulás a bedás után 2-4 nappal következett be. 2. kísérlet Laboratóriumi takarmányozási vizsgálat vad rágcsálókkal Laboratóriumban, vad, warfarin-ellenálló patkányokat (Rattus norvegicus) és egereket (Mus musculus) etettünk 90 tömeg % durva zablisztből, 5 tömeg% korpalisztből és 5 tömeg% gabonaolajból álló táppal. Négynapi etetés után a tápot ugyanolyan összetételű, kezelt, azaz 0,1 tömeg % l-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-3-(4-terc-butilpiperidino)prop-1 -in-hidrokloridot tartalmazó táppal (csalétekkel) helyettesítettük. Az I. táblázatban közölt eredményeket figyeltük meg a kezelt táppal történő etetés megkezdése után. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
