190325. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás gyógyhatású propargil-ammónium-kloridok előállítására
1 190 325 2 álló pH = 0-6 kémhatású oldattal reagáltatjuk. Ekkor a szekunder amin a hozzáadott szervetlen savval sót képez, amely a vizes fázisba oldódik át. Szervetlen savként előnyösen használhatunk sósavat, foszforsavat vagy kénsavat. Eljárhatunk úgy is, hogy a II és IV általános képletű aminokat tartalmazó szerves oldószeres elegyet víz jelenlétében vízzel elegyedő szerves savval reagáltatjuk. Erre a célra előnyösen alkalmazhatunk szerves egy- vagy több-bázisú alifás savakat, pl. ecetsavat, propionsavat, hangyasavat, glikolsavat és/vagy tejsavat. A II általános képletű vegyület szerves karbonsavval képezett sója a vizes fázisba oldódik át. Az alkalmazandó sav mennyisége a reakcióelegyben lévő szekunder aminéval közel ekvivalens. A vizes fázisban levő sót az oldószeres fázisban levő aminoktól a fázisok elkülönítésével (ülepítéssel, dekantálással stb.) választjuk el. A kétfázisú rendszer szerves fázisában olyan csekély mennyiségben marad vissza a kiindulási amin, hogy az a reakcióelegy további feldolgozása után már nem zavarja az I általános képletű aminoknak igen tiszta állapotban való izolálását. A végtermék már közvetlenül felhasználható gyógyszer. A reakcióelegyet előnyösen úgy dolgozzuk fel, hogy az oldószeres oldatban lévő IV általános képletű termékhez sósavas alkoholt, vagy sósavgázt adunk. Tekintettel arra, hogy a reakciót több fázisú rendszerben végezzük, eljárásunk ugyancsak előnyös megvalósítási módja szerint a II és III általános képletű vegyületeket fázis-transzfer-katalizátor jelenlétében reagáltatjuk. Erre a célra az alkilezést előnyösen N-benzil-N,N,N-trietil-ammóniumklorid jelenlétében végezzük el. A propargilezési reakció szempontjából a 40-70 °C közötti hőmérsékleti intervallum előnyös, így 1-3 óra alatt teljesen végbemegy a reakció. A reakció vezetése közben a szerves fázisban keletkező amin tisztaságát vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizhetjük. A megfelelően tiszta szerves fázist a kvaterner sóképzés előtt célszerűen megszárítjuk. Eljárásunk egyik megvalósítható módja szerint úgy is eljárhatunk, hogy a szekunder amin bázishoz vagy annak oldószeres oldatához párhuzamosan csepegtetjük a propargilhalogenidet és a vizes lúgot, valamint adott esetben a fázis-transzferkatalizátorként alkalmazott kvaterner ammóniumsót. Eljárásunk előnyei a korábban ismert eljárásokhoz képest: 1 mól propargil-halogenidhez legfeljebb 1 mól szerves amin alkalmazása szükséges. Ez az eljárás gazdaságosságát jelentősen megnöveli : az anyagköltséget csaknem felére csökkenti. Nincs szükség a szekunder és tercier amin elválasztásához olyan speciális szerves kémiai reakcióra, amelyben a feleslegben alkalmazott amin nagy része elvész (miközben a visszanyerhető amin is csak külön kémiai hidrolízis-lépés beiktatása révén nyerhető vissza). Nincs szükség a keletkezett aminok frakcionált desztillációval való elválasztására és tisztítására, ami a korábbi eljárások termékeinek tisztításánál nélkülözhetetlen volt. Eljárásunk részleteit az alábbi példákban szemléltetjük : Példák 1. példa 149 g (1 mól) N-metil-(2-fenil-l-metil)-etil-amint feloldunk 850 ml benzolban, 4,3 g benzil-trietilammónium-kloridot adunk hozzá és keverés közben 127,7 g 84 ml (1,07 mól) propargil-bromidot és 39 g (0,97 mól) nátrium-hidroxid 145 ml vizes oldatát adagoljuk hozzá 55-60 °C-on 1 óra alatt. A reakcióelegyet további 2 órán át 60 °C-on kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hütjük, s a két fázist szétválasztjuk. A benzolos részt háromszor 100 ml vízzel kimossuk. Ezután megkezdjük a benzolos oldathoz 100 ml vízben oldott 5 ml ecetsav beadagolását és a kétfázisú elegyet közben többször összerázzuk. A vizes fázis kémhatásának pH 6,5-7 közötti értéken kell lennie. A műveletet addig folytatjuk, amíg a benzolos fázisban vékonyréteg-kromatográfiásan az N- metil-N-(2-fenil-l-metil)-etil-amin kiindulási bázis már nem mutatható ki. A benzolos oldatot elválasztjuk az N-metil-(2- feni!-l-metil)-etil-amin acetátct tartalmazó vizes fázistól, s a szerves fázist 85 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. A/. N-metil-N-(2-fenil-l-metil)-etil-N-propargilamir t tartalmazó benzolos oldatból 200 Hgmm nyomáson mintegy 200 ml benzolt desztillálunk le. A derített maradékhoz 20 °C-on 37%-os sósavas etanolt csepegtetünk pH = 1 kémhatás eléréséig (kb. 100 ml). A kivált kristálykásáról kb. 400 ml benzol-etanol elegyet desztillálunk le, majd a 20 °C- on kristályosított terméket szűrjük, hideg acetonnal mossuk, szárítjuk. A termék 145 g N-metil-N-(2-fenil-l-metil)-etil-N-propargil-ammóniumklorid. Op: 131-132 °C. (65%) Az anyalúgból és a mosófolyadékból további mintegy 17-40 g termék nyerhető. Az ecetsavas mosóvíz N-metil-N-(2-fenil-l-metil)-etil-amint tartalmaz, amely visszanyerhető. 2. példa 121 g (1 mól) N-benzil-N-metil-aminból 850 ml benzolban 4,3 g N-benzil-N,N,N-t:rimetil-ammónium-klorid jelenlétében 84 ml (127,7 g ; 1,07 mól) propargil-bromiddal és 38 g (0,97 mól) nátriumhidroxid 145 ml vizes oldatával és ecetsavval az 1. példában megadott módon eljárva 159 g N-benzil- N-metil-N-propargil-ammónium-kloridot kapunk. (81%) Op: 154-155 °C. 3. példa 149 g (1 mól) N-metil-(2-fenil-l-metil)-etil-amint feloldunk 850 ml benzolban és 39 g (0,97 mól) nátrium-hidroxid 145 ml vizes oldatát adagoljuk hozzá, miközben egyidejűleg 84 ml (1,07 mól) propargil-bromidot adagolunk be 60 °C-on egy óra alatt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
