190325. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás gyógyhatású propargil-ammónium-kloridok előállítására
1 190 325 2 Ismeretes, hogy bizonyos fenil-izopropil-aminszármazékok értékes gyógyhatású vegyületek, amelyek többek között MAO-inhibitáló hatásuk és Parkinson-kór elleni alkalmazhatóságuk folytán keresettek. [151 090 és 154 655 sz. magyar szabadalmi leírásaink; J. Neural Transm: 36 (1975) 303.] A propargil-aminok előállítására az irodalomból több eljárás ismert. így a szekunder amint Vi mól bróm-allilbromiddal reagáltatva bróm-allil-aminszármazékot kaptak [Ann. 445. 206 (1925)]. Ebben az esetben problémát okozott a savmegkötésre feleslegben alkalmazott szekunder aminnak a reakcióban keletkezett tercier amintól való elválasztása. E lépést úgy végezték el, hogy az elegyet benzoilkloriddal reagáltatták, majd a sósavban oldhatatlan N-benzoil-szekunder amin mellől vizes sósavval kiextrahálták a tercier amint. Az így kapott tercier bróm-allil-amin-származékot lúggal forralták, végül a propargil-amint még desztillációval tisztítani kellett. Az eljárásnak számos hátránya volt. A rendszerint drága szekunder amin-származékból felesleget alkalmaztak savmegkötésre és ezt csak a benzoil-származékok alakjában kapták vissza, amelyek hidrolízise saját kísérleteink szerint igen nehezen valósítható meg. így tehát már a bróm-allilamin származékhoz is jelentős veszteségekkel, költségesen jutottak. Ebből még egy további kémiai lépéssel állítható elő a propargil-amin-származék, amit desztillációval kellett tisztítani. Az eljárás tehát hosszadalmas, munkaigényes és csak 30—40%os kitermelést ad. Ugyanezek a hátrányok vonatkoznak a 151 090 sz. magyar szabadalmi leírásunk első és második példája szerinti eljárásra is. Az említett leírás 5. példája és a 154 655 sz. magyar szabadalmi leírásunk 1. példája szerint ugyan propargil-bromidot használtunk a propargilezésre, de a szekunder és tercier amin elválasztása itt is benzoil-származék formájában történt és az N-benzoil-N-metil-(2- fenil-l-metil)-etil-amin hidrolízisét a szokványos módszerekkel végezve az értékes szekunder amin 40-50%-a elveszett. A termék tisztítására itt is desztillációt alkalmaztunk, ami - különösen üzemi méretben - kátrányosodással járt. A 7. példában ismertetett módszerünk szerint a szekunder aminból és propargil-aldehidből reduktív alkilezéssel állítottuk elő a propargil-amin-származékot, amelynek kitermelése melléktermékek keletkezése miatt nem volt kielégítő, az anyagot tisztítani kellett. Ugyanez áll a 8. példában ismertetett módszerre is, amely szerint a szekunder amint paraformaldehiddel és acetilénnel reagáltatva nyertük a propargil-aminszármazékot. A 151 090 számú magyar szabadalmi leírás 11. példájában ismertetett eíjárás szerint N-metil-N- propargil-aminból és (2-fenil-l-metil)-etil-kloridból állítottuk elő a propargil-amin-származékot. Ez sem eredményezett kielégítő termelést, mert a (2-fenil-l-metil)-etil-klorid eliminációs reakcióra hajlamos, és így melléktermékként propenil-benzol keletkezett. A fent említett hátrányok érvényesek a 154 655 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokra is. Találmányunk tárgya eljárás I általános képletű propargil-ammónium-kloridok előállítására II általános képletű amin szerves oldószer jelenlétében III általános képletű halogeniddel történő reagáltatásával,- a képletekben n jelentése 1 vagy nulla, X jelentése halogénatom - azzal a megkötéssel, hogy az I általános képletű vegyület n = 1 esetén nem lehet 1-izomer oly módon, hogy valamely II általános képletű amint vízzel nem elegyedő szerves oldószer, víz és lúg jelenlétében III általános képletű halogeniddel reagáltatunk, majd a vizes fázis elválasztása után az oldószeres fázisban lévő II és IV általános képletű aminokat tartalmazó elegyet vízzel és a jelenlévő II i ltalános képletű aminnal közel ekvivalens mennyiségű szerves vagy szervetlen savval - utóbbit pH = 0-6 kémhatású oldatban - reagáltatjuk, az ekkor keletkező kétfázisú elegyben a II általános lépletű amin sójának a vizes fázisba való átoldásá\al a II és IV általános képletű aminokat egymástól szelektíven elválasztjuk, majd a fázisok elkülönítése után a szerves oldószeres oldatban lévő IV általáros képletű termékhez sósavat adva az I általános képletű sót kicsapjuk. X és n jelentése a leírásban mindig a fenti. Találmányunk egyik alapja az a felismerés, hogy a reakcióhoz nem alkalmazandó nagy feleslegben propargil-halogenid, mert ez polimer melléktermékek, kátrány képződéséhez vezet. Különösen nagyipari megvalósításnál nyilvánul meg ez a hatás, amelyet az is kísér, hogy a propargil-halogenid - izgató hatása révén - munkabiztonsági problémákat is okozhat. Találmányunk másik alapja az a megfigyelés, hogy a reakcióelegyben jelenlévő tercier aminnak [pl. az N-metil-N-(2-fenil-l-metil)-etil-N-propargilamin a „Deprenil-bázis”] a reakcióelegyben Ugyancsak jelenlévő, viselkedése szempontjából rendkívül hasonló szekunder amintól [pl. az N-metil-N(2-fenil-l-metil)-etilamin-től a „Metil-anarától”] való elválasztása jelentős feldolgozási problémákat okoz, és ez már a reakció vezetésére is kihat. Ezért elkerüljük a szekunder amin feleslegben való alkalmazását úgy, hogy vizes lúggal, kétfázisú rendszerben vezetjük a reakciót. Megállapítottuk továbbá, hogy az előbb említett tercier bázis pKA értéke 6,2, míg az utóbb említett szekunder bázis pKA értéke 9,8. Ez a különbség előnyösen használható fel a reakció vezetésének szelektívebbé tételére, illetve a termékeknek a reakcióelegyben jelenlévő egyéb anyagoktól való elválasztására. Találmányunk értelmében a reakció első lépéseként a II általános képletű amint vízzel nem elegyedő, szerves oldószerben oldjuk, illetve az amint, előállítása végén izolálás nélkül ilyen oldószerben oldjuk át. Oldószerként előnyösen alkalmazhatunk benzolt, toluolt, diklóretánt vagy diizopropilétert. Az oldószeres fázishoz vizet, lúgot és propargilhalogenidet adva az így keletkező vizes-oldószeres fázisban reagáltatjuk a II általános képletű amint a III általános képletű halogeniddel. A fázisok elválasztása után a szerves fázisban lesznek jelen a II és IV általános képletű aminok. Az oldószeres fázist szervetlen savból és vízből 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
