190231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-pirrolidono-propio fenon-származékok előállitására.
Folyékony hordozóra példa a földimogyoró olaj, a szezámolaj, az olívaolaj, a víz stb. A hatóanyagot előnyösen olyan készítményekben adhatjuk be, melyek az aktív komponenst a későbbiekben ismertetett dózishatárokon belül tartalmazzák. így a gyógyszerkészítmények sokféle változatát alkalmazhatjuk, melyek alkalmasak a bevitel és adagolás több módjára. A szájon keresztül történő bevitelnél az adagolás és a bevitel módjára több eljárást alkalmazhatunk. Az aktív komponensből és a vivőanyagból álló készítmény a szájon keresztül történő bevitelhez drazsé, pilula, tabletta, pasztilla, elixir, szirup vagy folyékony szuszpenzió vagy emulzió, míg a parenterális bevitelhez a készítmény steril oldat vagy végbélkúp formájában lehet. A találmány vegyületeit előnyösen szájon keresztül vagy parenterálisan, továbbá előnyösen gyógyszerészeti hordozóanyagokkal elkeverve, például a fent említett készítmények formájában vagy kapszulába töltve adjuk be azzal a céllal, hogy a kezelendő beteg állapotát vagy tüneteit enyhítsük. Példaként említve, dózisegységenként 1-100 mg mennyiséget használhatunk, szájon keresztül történő adagoláshoz előnyösen 30-80 mg-ot, míg a parenterálisan adott adag általában kevesebb, rendszerint a szájon keresztül adott adag fele. Az egységnyi dózist előnyösen elosztva, rendszerint napjában háromszor adjuk be. A napi adag a beadás számától függően változhat. A megfelelő klinikai dózist természetesen a kezelendő szervezet állapotának, korának és súlyának megfelelően állapítjuk meg, és nem szükséges hangsúlyozni, hogy a találmányban szereplő vegyületek fokozottabb hatékonysága és csökkent mértékű mellékhatásai széles dózistartományon belül nyújtanak lehetőséget az alkalmazásra, ezért a találmány nem korlátozódik az említett számszerű dózistartományokra. A pontos egységnyi és napi dózist, természetesen a megállapított orvosi alapelvek szerint határozzuk meg. Az izomelemyedésre (forgó rúd teszt), a nikotinnal kiváltott görcsre és az oxotremorinnal kiváltott remegésre gyakorolt hatást az 1. ábra, illetve az 1. és 2. táblázat adatai mutatják, melyek egyúttal példaként is szolgálnak a találmány vegyületeinek lehetséges gyógyászati hatására. A meghatározott akut toxicitásokat a 3. táblázatban mutatjuk be, viszonyítási anyagként a kereskedelemben forgalomban lévő, VIII képletű Eperisone-hidrokloridot használva. Teszt vegyületekként a 3. példa VI képletű vegyületét és a 6. példa VII képletű vegyületét használtuk. Az izomelernyedésre gyakorolt hatást (forgó rúd teszt) az alábbi kísérlet szerint végeztük. Csoportonként 10 darab öthetes hím ddY egereket használtunk. Az egereket előzetesen kiválogattuk aszerint, hogy csak azokat használjuk fel a kísérletekhez, melyek 60 másodpercnél tovább meg tudtak maradni a 3 cm átmérőjű, percenként 10 fordulatot tevő rúdon. A vegyületeket szájon kér resztül adtuk be 200 mg/kg dózisban, és az egereket 10, 20, 30 és 60 perc elteltével tettük a forgó rúdra. Mértük, hogy az állatok mennyi ideig (másodpercig) maradnak meg a rúdon. Hatékonynak ítéltük a vegyületet, ha az egerek 60 másodpercen belül leestek a rúdról. Az eredményeket az 1. ábrán mutatjuk be. A nikotin által kiváltott görcsre gyakorolt hatást az alábbi kísérlettel vizsgáltuk. Csoportonként 5 darab öthetes hím ddY egeret használtunk. A vegyületet szájon keresztül adtuk be 25 mg/kg dózisban. 15 perccel a hatóanyag beadása után nikotintartarátot adtunk intravénásán az egereknek 3 mg/ kg dózisban, és feljegyeztük a tónusos görcsben levő és a görcs miatt elpusztult állatok számát. A vegyületek hatását a pusztulás és a tónusos görcs megjelenésének százalékával jellemeztük. Az eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze. 1. táblázat A nikotin által kiváltott görcsre gyakorolt hatás Kezelés Tónusos görcs megjelenése (*) Pusztulás (%) VI képletű vegyület 20 40 VII képletű vegyület 40 60 referens hatóanyag 60 100 kontroll 100 100 Az oxotremorin által kiváltott remegésre gyakorolt hatást az alábbiak szerint vizsgáltuk. Csoportonként 5 darab öthetes hím ddY egeret használtunk. A vegyületeket szájon keresztül adtuk be 100 mg/kg dózisban, majd 15 perccel ezt követően adtuk be intraperitoneálisan az oxotremorint 1 mg/kg dózisban. A kiváltott remegés erősségét Suzuki és munkatársai módszerével (Folia Pharmacologica Japonica, 83, 127 (1983) állapítottuk meg és időnként pontoztuk az alábbiak szerint: 0 - remegés nincs 1 - nagyon gyenge remegés 2 - gyenge remegés 3 - közepes remegés 4 - erős remegés 5 - helyrehozó reflexek hiánya Az eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be. 2. táblázat Az oxotremorin által kiváltott remegésre gyakorolt hatás Kezelés Idő (perc) 5 10 15 20 30 VI képletű vegyület 0 0,4 0,4 0,9 0,8 VII képletű vegyület 0 0,4 0,3 0,4 0,4 referens anyag 0 0,4 0,3 0,2 0 kontroll 3,2 3,2 3,1 2,7 2,4 Az akut toxicitási vizsgálatokhoz csoportonként 5 darab öthetes hím ddY egeret használtunk. Valamennyi dózist szájon keresztül adtuk be. Az LDS0 értékeket a Probit módszerrel határoztuk meg a 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
